噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅與異丙托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價*

王 娜，許恩喜，陳昕晟，房樹華，汪 毅，盛玉青，于紹帥，王 艷

(鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征，發(fā)病原因多樣，通常為有毒顆?；驓怏w暴露引起的氣道和(或)肺泡異常而導(dǎo)致[1]。慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防的全球策略推薦抗膽堿能藥物(LAMA)聯(lián)合治療COPD。噻托溴銨作為長效LAMA用于治療COPD的各個階段，一日僅需服用一次，有助于老年患者用藥的依從性和持續(xù)性。本文研究噻托溴銨與對照組在臨床療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的差異，為臨床用藥提供積極可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院呼吸科2018年1月至2019年3月穩(wěn)定期的COPD中重度患者共55例，均符合中華醫(yī)學(xué)會COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，肺功能檢查為吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.7，無合并慢性心功能不全、嚴(yán)重高血壓和肝、腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)為：未按指定治療方案治療者，失訪者。利用隨機(jī)數(shù)字表將納入患者隨機(jī)分為3組：A組采用噻托溴銨粉吸入劑治療，B組采用布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療，C組采用異丙托溴銨氣霧劑治療。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，3組患者一般資料之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 COPD患者一般資料比較

1.2 治療方法

入組患者均包括非藥物治療和藥物治療，前者包括康復(fù)治療、氧療、通氣支持等，后者根據(jù)分組組別采用不同的藥物進(jìn)行治療。噻托溴銨粉吸入劑(商品名：速樂，正大天晴藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060454)，18μg×10粒，1粒/次，1次/d；布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(商品名：信必可都保，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20140459)，160μg/4.5μg×60吸，1吸/次，2次/d；異丙托溴銨氣霧劑(商品名：愛全樂，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號J20130135)，10mL，2噴/次，3次/d(注：本試驗的所有用藥均以鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院2019年度藥品統(tǒng)一價格為標(biāo)準(zhǔn))。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后6個月進(jìn)行如下測定：

1.3.1 肺功能測定

包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、50%肺活量位用力呼氣流量(V50)等肺功能指標(biāo)。

1.3.2 健康相關(guān)生活質(zhì)量評價

使用圣喬治呼吸問題調(diào)查問卷(sGRQ)進(jìn)行評分。問卷共50道題，分為3個部分：癥狀(包括咳嗽、咳痰、氣促等)，活動能力(包括爬坡、穿衣、家務(wù)等)，疾病對日常生活的影響(包括焦慮、痛苦、不安全感、失望等)?？偡种捣秶鸀?～100分，其中患者健康狀況越好則分值越低，健康狀態(tài)越差則分值越高。

1.3.3 預(yù)后及安全性觀察指標(biāo)

記錄治療過程中患者治療效果(根據(jù)COPD患者臨床癥狀的轉(zhuǎn)歸情況分為：①有效：癥狀緩解或部分緩解；②無效：癥狀無變化或加重)、不良事件(出現(xiàn)藥物副作用等)。

1.3.4 成本評估

因疾病所致間接成本和隱性成本的計算具有不確定性，故研究中只納入了直接醫(yī)療成本，包括檢查費、治療方案成本、誘發(fā)肺炎的治療成本及因急性加重住院產(chǎn)生的費用。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間采用卡方檢驗，多個樣本均數(shù)間采用LSD-t檢驗進(jìn)行多重比較，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺功能指標(biāo)

治療前，3組患者的肺功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療6個月后，3組的肺功能指標(biāo)FEV1.0、FVC以及V50均較前上升(P均<0.05)，A、B組的FVC、V50的肺功能指標(biāo)與C組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，但是A、B組間沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，3組間FEV1.0沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者的肺功能指標(biāo)比較

2.2 健康相關(guān)生活質(zhì)量評價

治療前，3組患者的sGRQ評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療6個月后，3組的評分均較前好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者的sGRQ比較分)

2.3 治療效果

3組患者的有效率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者的療效比較

2.4 患者的不良事件比較

3組患者在治療期間，A組發(fā)生口干1例，心悸1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生頻次為16.67%；B組發(fā)生便秘2例，口腔部念珠菌病1例，不良反應(yīng)發(fā)生頻次為15.79%；C組發(fā)生口干2例，頭暈1例，干咳1例，不良反應(yīng)發(fā)生頻次為22.22%。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。各組均無因不良反應(yīng)而提前終止研究或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

2.5 成本比較

先計算成本-效果比(cost-effectiveness ratio，C/E=費用/有效率)，得出3種藥物治療方法獲得的單位效果所消耗的成本，再計算增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，通過ICER值來評價成本效果性[2-3]，見圖1、表5。A、C組和B、C組的ICER均低于2019年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值70 892元[4]，提示A、B組成本效果性優(yōu)于C組，差異有意義；A、B組間ICER高于2019年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值，經(jīng)濟(jì)性較差，差異無意義。

圖1 3種方案治療COPD的決策樹模型

表5 3組患者6個月的成本與效果分析

3 討 論

COPD是一種高發(fā)病率和死亡率的呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]，COPD穩(wěn)定期治療一般包括非藥物治療和藥物治療，藥物治療包括支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶-4抑制劑等藥物。

異丙托溴銨和布地奈德/福莫特羅是臨床治療中較為常用的治療COPD 的藥物。異丙托溴銨是對支氣管平滑肌M受體有較高選擇性的強(qiáng)效抗膽堿藥，布地奈德/福莫特羅為吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑聯(lián)合制劑(LABA)，噻托溴銨是近年來研究較多[6]的長效抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥(LAMA)，通過釋放神經(jīng)乙酰膽堿、環(huán)腺苷酸單磷酸水平[7-10]，具有擴(kuò)張支氣管作用、改善患者呼吸癥狀、改善肺功能的效果。

肺功能檢查是判斷氣流受限的主要客觀指標(biāo)，只有保持良好的肺功能才能使COPD患者有較好的活動能力和良好的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示3組的肺功能指標(biāo)FEV1.0、FVC以及V50均較前上升(P均<0.05)，噻托溴銨組和布地奈德/福莫特羅組的FVC、V50的肺功能指標(biāo)較異丙托溴組上升的更為明顯(P均<0.05)，相關(guān)調(diào)查問卷也提示著3組藥物均能顯著的提高患者的生活質(zhì)量(P均<0.05)。本次研究對健康相關(guān)生活質(zhì)量評價采用的是sGRQ問卷，問卷內(nèi)容包含臨床癥狀、活動能力和疾病對日常生活的影響三個方面。值得注意的是問卷中疾病對日常生活的影響方面分?jǐn)?shù)普遍偏高，該問題主要涉及患者的心理健康，疾病所帶來的的包括焦慮、痛苦、不安全感、失望等感受比疾病本身更影響患者生活質(zhì)量，而以往諸多研究中更傾向于臨床療效，提示著COPD的治療中需要給予更多的心理健康關(guān)注。

本研究表明，雖然布地奈德/福莫特羅組的治療有效性(89.47%)高于其他兩組(噻托溴銨組88.89%、異丙托溴銨組83.33%)，但是噻托溴銨組成本-效果比(36.44)低于布地奈德/福莫特羅組(41.19)和異丙托溴銨組 (38.37)，提示達(dá)到同樣的效果噻托溴銨具有更低的成本。同時，通過決策樹計算3組藥物的ICER，通過ICER值來評價成本效果性，噻托溴銨組的治療成本比異丙托溴銨組高出了41.56元，有效率高出了5.56%，增量成本效果比為747.48，提示噻托溴銨組比異丙托溴銨組更有成本效果性。同理，比較布地奈德/福莫特羅組與噻托溴銨組，半年的增量成本效果比為769 43.10，相比于2019年的人均國民總收入花費較高，也支持噻托溴銨組更具成本效果性。而且由于吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)本身有一定不良反應(yīng)，2020版GOLD提出將嗜酸性粒細(xì)胞作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物的作用，不建議反復(fù)肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞<100個/μL、分歧桿菌感染史的患者使用，因此，對COPD患者需要選擇藥物治療時需要評估利弊、個體化治療。

本研究中噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅、異丙托溴銨3組在治療過程中無論是FEV1.0、FVC、V50肺功能檢查指標(biāo)，還是健康相關(guān)生活質(zhì)量評價的變化趨勢基本都相同，說明3組的治療都是有效的，噻托溴銨作為COPD的治療用藥更具有成本效果性。