苯磺酸氨氯地平聯(lián)合纈沙坦治療夜間高血壓的療效

呂鳳瓊，唐春梅，周忠惠，魏厚祿

（1.遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000；2.遂寧市第一人民醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

高血壓是全世界重大的公共衛(wèi)生難題，我國原發(fā)性高血壓患者人口基數(shù)巨大，據(jù)可靠流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，截至2016年，我國原發(fā)性高血壓患病人數(shù)超過3．1億，且該病已成為心腦血管疾病死亡的主要誘因[1]。夜間高血壓指夜間平均收縮壓＞120 mmHg、舒張壓＞70 mmHg的一類特殊高血壓。臨床上降血壓藥物種類繁多，不同藥物治療機制、藥效時長、副作用均有較大差別[2]。有學(xué)者[3-4]指出，夜間高血壓由于血壓大幅度變化出現(xiàn)在夜間，該時間段患者往往處于睡眠狀態(tài)，要較好地控制血壓則需要保持藥物具有較長的半衰期和藥效強度，同時，夜間高血壓發(fā)病機制更為復(fù)雜，單一藥物往往很難起到兼顧控制血壓和改善腎功能的作用。苯磺酸氨氯地平是一類二氫吡啶類鈣拮抗劑，而纈沙坦屬于非肽類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[5]，考慮到兩種藥物降壓的藥理機制存在一定差別，我們嘗試聯(lián)合使用于夜間高血壓患者的臨床治療，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2015年6月—2017年8月期間，對遂寧市中心醫(yī)院老年科確診為夜間高血壓的294例患者進行研究。所有患者對研究內(nèi)容、治療方法、服用藥物均知情同意，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號20150603）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：夜間高血壓診斷參照2010年中國高血壓防治指南，即夜間（睡眠時）平均血壓≥120/70 mmHg[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為二級高血壓患者；入院前無固定或規(guī)范性用藥；既往無精神病病史；無凝血功能障礙；無心功能和腦功能異常；語言溝通順暢，無認知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；重要臟器功能嚴重損害或衰竭；藥物過敏；既往有精神病病史。

1.2 分組及治療方法

使用隨機數(shù)字表法將入組患者均分為苯磺酸氨氯地平組、纈沙坦組、聯(lián)合用藥組，每組均有98例患者。部分有服用降血壓藥物史的患者入院后停止原用降血壓藥物，住院期間和出院后改用以下用藥方式：3組患者給藥時間均在晚上20：00—22：00間，連續(xù)用藥時間均為6周，若不良反應(yīng)較為嚴重則停藥1 d。3組患者服藥方法具體如下：（1）苯磺酸氨氯地平組：患者口服苯磺酸氨氯地平（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20066824），劑量 5 mg，1 次/d。（2）纈沙坦組：患者口服纈沙坦（南京碧云天生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058593），劑量80 mg，1次/d。（3）聯(lián)合用藥組：患者每天口服兩種藥物，具體方法參照苯磺酸氨氯地平組、纈沙坦組，兩種藥物使用的總劑量同時減半。

1.3 檢測指標(biāo)

治療前和治療6周時，分兩次采用人內(nèi)皮素檢測試劑盒（KAIANG，美國）對3組患者內(nèi)皮素-1（ET-1）含量進行檢測。并采用90217A動態(tài)血壓監(jiān)測儀（SPACEIABS，中國）記錄患者血壓相關(guān)參數(shù)，包括24 h平均收縮壓（24 h MSBP）、24 h平均舒張壓（24 h MDBP）、動態(tài)動脈硬化指數(shù)（AASI）、夜間收縮壓下降率（nSBPRR）、夜間舒張壓下降率（nDBPRR）。其中 AASI計算方法：以24 h動態(tài)血壓監(jiān)測的舒張壓為縱坐標(biāo)，同時以收縮壓為橫坐標(biāo)，計算斜率即為AASI。nSBPRR計算方法：（白天平均收縮壓-夜間平均收縮壓）/白天平均收縮壓×100%。nDBPRR計算方法：（白天平均舒張壓-夜間平均舒張壓）/白天平均舒張壓×100%。臨床療效評估：參照《高血壓防治指南（2018版）》對患者進行療效評定，分為顯效、有效、無效[7-8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22．0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料用（±s）表示，3組計量資料比較用獨立樣本F檢驗，兩兩組間比較用SNK法進行t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗；等級資料的比較用秩和檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較（見表1）

表1顯示，3組患者臨床基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 3組患者治療前后血壓指標(biāo)比較

治療前3組患者24 h MSBP、24 h MDBP、nSBPRR、nDBPRR、AASI均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。治療后3組患者 24 h MSBP、24 h MDBP、nSBPRR、nDBPRR、AASI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），苯磺酸氨氯地平組與聯(lián)合用藥組比較，24 h MSBP、24h MDBP、nSBPRR、nDBPRR、AASI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），纈沙坦組與聯(lián)合用藥組比較，24 h MSBP、24 h MDBP、nSBPRR、nDBPRR、AASI差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。治療前后 3 組患者指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

2.3 3組患者治療前后ET-1含量的比較

表2 3組患者治療前后血壓指標(biāo)比較（±s）

表2 3組患者治療前后血壓指標(biāo)比較（±s）

纈沙坦組項目24 h MSBP（mmHg）24 h MDBP（mmHg）nSBPRR（%）nDBPRR（%）AASI苯磺酸氨氯地平組治療前149.58±3.28 94.76±5.26 4.45±1.15 3.12±1.05 0.52±0.12治療后130.12±2.74 80.33±3.15 4.51±1.02 3.14±0.89 0.45±0.17治療前149.37±3.55 94.62±5.37 4.51±0.69 3.20±1.45 0.54±0.15治療后130.28±2.56 80.10±3.29 7.82±1.02 5.02±0.75 0.40±0.10聯(lián)合用藥組治療前149.63±3.04 94.06±5.22 4.55±0.99 3.15±0.45 0.52±0.12治療后121.76±2.16 74.31±3.86 11.99±1.45 8.87±1.19 0.32±0.08

治療前，ET-1含量分別為苯磺酸氨氯地平組（8．63±1．57）pg/mI、纈沙坦組（8．58±1．45）pg/mI、聯(lián)合用藥組（8．52±1．50）pg/mI，3 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0．635，P=0．427）。治療后，ET-1 含量分別為苯磺酸氨氯地平組（4．50±1．23）pg/mI、纈沙坦組（4．58±1．29）pg/mI、聯(lián)合用藥組（3．21±1．13）pg/mI，3 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8．745，P＜0．05）；苯磺酸氨氯地平組與聯(lián)合用藥組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4．306，P＜0．05）；纈沙坦組與聯(lián)合用藥組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4．296，P＜0．05）。治療前后比較，苯磺酸氨氯地平組（t=4．629，P＜0．05）、纈沙坦組（t=5．638，P＜0．05）、聯(lián)合用藥組（t=4．774，P＜0．05）的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），隨著時間遷移，3組患者ET-1含量顯著下降。

2.4 3組患者臨床療效比較

聯(lián)合用藥組臨床療效顯著優(yōu)于苯磺酸氨氯地平組和纈沙坦組（P＜0．05）。3 組臨床療效比較，差異顯著（Z=1．754，P＜0．05）；苯磺酸氨氯地平組和纈沙坦組比較，差異不顯著（Z=0．326，P=0．792）；苯磺酸氨氯地平組和聯(lián)合用藥組比較，差異顯著（Z=1．413，P＜0．05）；纈沙坦組和聯(lián)合用藥組比較，差異顯著（Z=1．485，P＜0．05）。見表 3。

表3 3組患者臨床療效比較[n（%）]

2.5 3組患者不良反應(yīng)比較

3組患者干咳、頭暈/頭痛發(fā)生情況的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），聯(lián)合用藥組患者干咳、頭暈/頭痛發(fā)生率高于其他兩組；消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生情況3組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表4。

3 討論

高血壓是以體循環(huán)血壓升高為主要特征的心血管綜合征，也是多種慢性疾病的共同危險因素[9]。有研究顯示[10]，夜間高血壓患者伴發(fā)靶器官損害的風(fēng)險會明顯增加，主要原因是患者血壓調(diào)節(jié)機制受損而引發(fā)血壓呈非杓型改變，進而導(dǎo)致微循環(huán)灌注發(fā)生障礙。但夜間高血壓患者血壓變化的時間具有一定特殊性，傳統(tǒng)晨起一天一次的單一藥物服用方式并不能很好地兼顧晝夜血壓的變化[11]。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3.1 苯磺酸氨氯地平和纈沙坦聯(lián)用可顯著控制患者血壓

研究發(fā)現(xiàn)，患者單獨服用苯磺酸氟氯地平、纈沙坦雖然在一定程度上降低了血壓，但藥物聯(lián)合法所取得的成效更為顯著，同時血壓的變化也更為平緩。具體分析發(fā)現(xiàn)，與苯磺酸氨氯地平組和纈沙坦組比較，聯(lián)合用藥組患者nSBPRR、nDBPRR、AASI差異顯著（P＜0．05）。具體比較3組患者nSBPRR的差別，治療后聯(lián)合用藥組患者nSBPRR明顯高于苯磺酸氨氯地平組和纈沙坦組（P＜0．05）；且治療后聯(lián)合用藥組患者nDBPRR明顯高于苯磺酸氨氯地平組和纈沙坦組（P＜0．05）。聯(lián)合用藥的患者在諸多指標(biāo)上表現(xiàn)出的具體優(yōu)勢，充分說明聯(lián)合用藥有助于夜間高血壓患者控制血壓在白天和夜間的變化幅度，實現(xiàn)血壓的平穩(wěn)波動，該研究結(jié)果與張小平等[12]的研究結(jié)果總體一致。分析原因，苯磺酸氨氯地平可以通過抑制鈣離子通道功能實現(xiàn)減小外周血管阻力的目的，但是單一長期使用該藥容易導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)功能的減弱[13]。而聯(lián)合使用纈沙坦則可以增強降壓的長期效果，纈沙坦實現(xiàn)降壓的主要機制是對受體進行選擇性阻斷，抑制心肌收縮的同時減少去甲腎上腺素等激素分泌[14]。

3.2 苯磺酸氨氯地平和纈沙坦聯(lián)用凸顯療效的機制探討

聯(lián)合用藥組臨床療效顯著優(yōu)于其他兩組（P＜0．05），這主要與兩種藥物作用機制不同，但可以實現(xiàn)效果疊加或增強有關(guān)，因此藥物聯(lián)用可以緩慢、持久地發(fā)揮藥效，從而實現(xiàn)血壓的長期控制[15]。同時，聯(lián)合用藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相對較多，原因在于藥物聯(lián)用雖然可以起到互補作用，但患者單日用藥劑量明顯增加，由于藥物代謝而帶來的不良表現(xiàn)也明顯增強。另外，聯(lián)合用藥組患者ET-1含量顯著低于其他兩組（P＜0．05）。ET-1作為當(dāng)前最強的縮血管活性多肽，其含量處于動態(tài)平衡，主要通過促進鈣離子釋放來實現(xiàn)外周血管阻力的調(diào)節(jié)，在人體缺血、缺氧等應(yīng)激因素作用下可以加速合成并分泌[16-17]。還有研究顯示[18]，ET-1可以反映患者內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)，還可以間接反映患者微循環(huán)功能障礙的嚴重程度。ET-1含量在3組患者體內(nèi)表達的差異說明患者局部微循環(huán)改善程度明顯不同[19]，但是ET-1具體如何參與夜間高血壓患者血壓調(diào)節(jié)過程仍需進一步探討。

本研究為單中心進行的對照研究，雖然從結(jié)果得知聯(lián)合用藥有助于夜間高血壓病情的控制，但具體機制涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識，其具體原因仍需進一步深入研究?？紤]到藥物攝入劑量對降壓效果有一定影響，后續(xù)研究中也需考慮劑量因素，進行更為深入的研究。同時，本研究尚未根據(jù)不同組別患者用藥劑量、用藥頻率進行進一步分組，后續(xù)研究也需在此基礎(chǔ)上進一步深入探究藥物組合方式對臨床療效的具體影響。