透析相關(guān)性淀粉樣變

董建華 黃 力 涂遠(yuǎn)茂 葛永純

病史摘要

65歲男性患者，因“維持性血液透析34年，右手指麻木疼痛3年”，于2018-10-18入院。

現(xiàn)病史患者于1957年發(fā)現(xiàn)尿檢異常，1980年血清肌酐(SCr)升高至200 μmol/L，1984年2月進(jìn)展至終末期腎臟病，在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心開始規(guī)律血液透析治療至今，每周3次，每次4.5h，現(xiàn)透析模式為血液透析濾過(前稀釋，置換液量35 L/h)，鈣濃度為1.5 mmol/L超純透析液，透析機(jī)型號貝朗Dialog+，透析器為FX60，血管通路為左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，血流量260 ml/min，干體重為49 kg，低分子肝素抗凝(4 000μ)，凈超濾量1～2.5 kg/次，應(yīng)用紅細(xì)胞生成素、葉酸糾正貧血，碳酸鑭降磷等治療，曾應(yīng)用碳酸鈣、骨化三醇、西那卡塞等藥物。2015年出現(xiàn)右手拇指、右手拇指、食指、中指及環(huán)指橈半側(cè)麻木、刺痛，夜間明顯，活動(dòng)和甩手后可減輕，拇指活動(dòng)不靈，抓握東西和寫字受限，癥狀持續(xù)時(shí)間和程度逐漸加重。病程期間偶感不適或疲倦，睡眠質(zhì)量欠佳，無其他不適，大便正常，無尿。

既往史1988年車禍致左側(cè)肋骨骨折；1998年因左側(cè)腕管綜合征行松解手術(shù)治療；2014年因膽囊炎性腹腔鏡下膽囊切除術(shù)；2015年因右膝關(guān)節(jié)半月板損傷行關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉治療；2016年行肛周膿腫手術(shù)；2017年8月因播散性金黃色葡萄球菌感染(血流、肺部、右膝關(guān)節(jié)、皮膚軟組織)行達(dá)托霉素聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療。2004年確診丙型病毒性肝炎，有輸血史。個(gè)人史、婚育史、家族史無特殊。

體格查體血壓103/62 mmHg，身高170 cm，體重49.4 kg，體質(zhì)量指數(shù)17 kg/m2；神志清楚，精神好。心、肺、腹部查體陰性。左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺區(qū)血管呈瘤樣擴(kuò)張，可觸及震顫、可聞及吹風(fēng)樣雜音。上臂肌圍15.1 cm，雙手骨間肌萎縮；右手大魚際肌萎縮，拇指外展、對掌動(dòng)作不靈活；Phalen試驗(yàn)(屈腕試驗(yàn))、Tinel征(神經(jīng)叩擊試驗(yàn))和指壓試驗(yàn)陽性；左手掌見陳舊性手術(shù)瘢痕(圖1)。雙下肢不腫。

圖1 手部體格檢查A：右手魚際肌萎縮明顯，“猿手畸形”；B：雙手屈腕功能障礙

實(shí)驗(yàn)室檢查

血液學(xué)檢查 白細(xì)胞3.7×109/L，血紅蛋白105 g/L，平均紅細(xì)胞容積109.4 fL，平均血紅蛋白濃度323 g/L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量35.4 pg，網(wǎng)織紅細(xì)胞101.5×109/L，血小板86×109/L。白蛋白37.1 g/L，球蛋白29.7 g/L，前白蛋白252 mg/L，血鉀5.0 mmol/L，血鈉144.3 mmol/L，血氯99 mmol/L，總二氧化碳28 mmol/L，血磷1.47 mmol/L、血鈣2.19 mmol/L，血尿酸457 μmol/L，堿性磷酸酶52 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶34 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶33 U/L，總膽紅素8.6 μmol/L，三酰甘油1.12 mmol/L，總膽固醇3.31 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.71 mmol/L?？崭寡?.88 mmol/L，糖化血紅蛋白4.5%。C反應(yīng)蛋白<0.5 mg/L。N端腦利鈉肽前體3 187 pg/ml，心肌酶譜正常。血栓彈力圖正常。

透析前：血尿素氮19.4 mmol/L、SCr 679.8 μmol/L；透析后：血尿素氮5.9 mmol/L、SCr 250.2 μmol/L；平衡Kt/V 1.19、單室Kt/V 1.34、尿素下降率(URR)69.8%，標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率(nPCR)1.27 g/kg/d。

血β2微球蛋白(β2-MG) 26.1 mg/L(透析前)、 11.6 mg/L(透析后)，單次透析清除率55.6%。

貧血相關(guān)檢查 血清鐵29 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度65%，鐵蛋白>1 500 μg/L；葉酸20 nmol/L，維生素B12606 pmol/L。

免疫學(xué)檢查 甲狀旁腺素116.4 pg/ml，總25羥維生素D 68.75 ng/ml。免疫球蛋白IgG 18.6 g/L、IgM 0.799 g/L、IgA 1.36 g/L、IgE<20 IU/ml；血κ輕鏈194 mg/L、λ輕鏈 362.5 mg/L，κ/λ 0.54；免疫固定電泳未見單克隆免疫條帶。癌胚抗原、甲胎蛋白正常。

其他 丙型肝炎病毒抗體陽性，丙肝病毒RNA<50 IU/ml；大便潛血陰性。

輔助檢查

雙側(cè)腕關(guān)節(jié)MRI 雙腕手舟骨、月骨、三角骨、頭狀骨內(nèi)多發(fā)囊變伴關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜增厚；雙腕指屈肌肌腱、右側(cè)伸肌肌腱周圍腱鞘積液，部分肌腱變性考慮，雙腕三角纖維軟骨盤損傷(圖2)。

圖2 右側(cè)腕關(guān)節(jié)MRIA：三角骨、頭狀骨內(nèi)多發(fā)囊變(紅色箭頭)；B：關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑膜增厚(藍(lán)色箭頭)、腱鞘積液(黃色箭頭)

肌電圖 雙側(cè)大魚際肌神經(jīng)源性損害，伴自發(fā)電位(纖顫電位)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度：雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)均正常；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度：右側(cè)正中神經(jīng)：指ⅡⅢ感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低，指ⅢSCV減慢；左側(cè)正中神經(jīng)：指ⅡⅢ SNAP波幅降低，SCV均減慢。

心電圖 心率73次/min，竇性心律，低電壓趨勢。

心臟超聲 各心腔內(nèi)徑正常，室間隔及左室后壁厚度正常，輕度二尖瓣反流，主動(dòng)脈瓣鈣化并輕度反流，射血分?jǐn)?shù)63%。腹部超聲：肝囊腫，膽囊切除術(shù)后，脾大。

鈣化評分 冠狀動(dòng)脈CT：冠狀動(dòng)脈鈣化Agatston評分總積分為0分。腹部側(cè)位片：腰2輕微楔形變，腰椎輕度退行性改變，腹主動(dòng)脈鈣化Kauppila評分積分為0分。

骨密度 重度骨質(zhì)疏松癥。

CT 頭顱CT：輕度腦萎縮。胸部CT：兩肺少許機(jī)化性炎癥，兩肺少許小鈣化，雙側(cè)胸膜增厚。

生物電阻抗分析 體重49.4 kg、總體水28.8L、細(xì)胞外液13.7L、脂肪14.4 kg、干瘦體重6.2 kg。

診療分析本例患者臨床特點(diǎn)如下：(1)老年男性，長期維持性血液透析；(2)右手拇指、食指、中指及環(huán)指橈半側(cè)麻木伴刺痛，夜間明顯；右手拇指活動(dòng)不靈；右手大魚際肌萎縮，猿手畸形；MRI示腕骨囊性病變、滑膜增厚、腱鞘積液；(3)肌電圖示大魚際肌神經(jīng)源性損害；神經(jīng)傳導(dǎo)速度示正中神經(jīng)損傷；(4)左手腕管綜合征術(shù)后?；颊吲R床診斷考慮如下：

腕管綜合征(CTS) 患者拇指、食指、中指及環(huán)指橈側(cè)半感覺異常，為正中神經(jīng)感覺分布區(qū)域，神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦提示正中神經(jīng)損傷。正中神經(jīng)是在腋部由臂叢外側(cè)束與內(nèi)側(cè)束共同形成的一脈神經(jīng)，分為肌支和皮支。神經(jīng)損傷多見于創(chuàng)傷，亦可見于系統(tǒng)性疾病累及或局部壓迫損傷。>60%透析患者存在周圍神經(jīng)病變，一般為多發(fā)性神經(jīng)病變，呈對稱性，常累及肢體遠(yuǎn)端，但多以雙下肢為主，故本例患者不考慮尿毒癥性神經(jīng)病變。此外，患者血糖、糖化血紅蛋白正常，不存在糖尿病周圍神經(jīng)病變。

壓迫性正中神經(jīng)損傷，病變部位不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。(1)頸椎病神經(jīng)根型：頸6、頸7是最易受累的頸神經(jīng)根，常伴肩胛中部或上肢背側(cè)疼痛；(2)旋前圓肌綜合征：前臂近端疼痛，以旋前圓肌區(qū)疼痛為主，而且一般無夜間痛；(3)骨間前神經(jīng)受壓綜合征：骨間前神經(jīng)為純運(yùn)動(dòng)支，無感覺纖維，手部感覺正常。上述正中神經(jīng)病變部位表現(xiàn)與本患者不符。(4)腕管綜合征(CTS)是由于腕管內(nèi)容積減少或壓力增高使正中神經(jīng)在腕管中受到卡壓，引起的以手指麻木為主的感覺和運(yùn)動(dòng)功能紊亂等一系列癥候群。表現(xiàn)為橈側(cè)3個(gè)半指疼痛、麻木，夜間明顯，活動(dòng)后減輕；病情嚴(yán)重者可有大魚際肌萎縮，“猿手”畸形；屈腕試驗(yàn)、神經(jīng)叩擊試驗(yàn)或指壓試驗(yàn)可呈陽性；肌電圖表現(xiàn)為大魚際肌失神經(jīng)支配；神經(jīng)傳導(dǎo)速度表現(xiàn)為正中神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)部分潛伏期延長，振幅降低，或傳導(dǎo)速度減慢[1]。

一些疾病常致腕管內(nèi)容物增大或增多，正中神經(jīng)受壓，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙。(1)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，約70%患者合并CTS，患者類風(fēng)濕因子陰性。(2)痛風(fēng)結(jié)節(jié)，患者血尿酸偏高，但無痛風(fēng)病史。(3)患者影像學(xué)檢查未見橈骨遠(yuǎn)端骨折、腕骨骨折脫位，及腕管內(nèi)屈肌腱鞘囊腫、骨質(zhì)增生、脂肪瘤等導(dǎo)致腕管容積縮小的病變。(4)系統(tǒng)性淀粉樣變性，患者免疫球蛋白IgG偏高，血輕鏈水平較高，但輕鏈κ/λ比值正常、免疫固定電泳未見單克隆條帶。(5)透析相關(guān)性淀粉樣變(DRA)時(shí)β2-MG淀粉樣物質(zhì)可沉積于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或韌帶，造成腕管腔相對狹小，正中神經(jīng)受壓。

本例患者長期維持性血液透析，血β2-MG高，腕骨囊性骨損害，故考慮透析相關(guān)性淀粉樣變致CTS，然而，確診需完善組織病理學(xué)。

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD) 患者透析過程中存在鈣磷代謝，及甲狀旁腺素功能紊亂，曾應(yīng)用碳酸鈣、骨化三醇、西那卡塞等治療，現(xiàn)服用碳酸鑭降磷，現(xiàn)血鈣、血磷維持在正常范圍，甲狀旁腺素偏低，心血管鈣化可見主動(dòng)脈瓣鈣化，重度骨質(zhì)疏松合并腰椎壓縮性骨折。

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良 患者體重指數(shù)過輕，皮下脂肪減少，肌肉萎縮，血白蛋白、前白蛋白低，生物電阻抗示瘦弱，營養(yǎng)不良-炎癥評分(MIS)為13分，為中度營養(yǎng)不良。

腎性貧血 患者輕度貧血，平均紅細(xì)胞容積和平均紅細(xì)胞血紅蛋白量升高，為大細(xì)胞性貧血，血葉酸、維生素B12正常(已在補(bǔ)充葉酸)?；颊咄肝龀浞中栽u估達(dá)標(biāo)，血清鐵蛋白>500 ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>30%，不存在鐵缺乏。網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，骨髓紅系造血正常。大便潛血陰性，不存在消化道慢性失血。

治療及隨訪2018-10-25行右側(cè)腕管松解術(shù)，術(shù)中送檢皮膚脂肪組織及腕橫韌帶行病理檢查(圖3)。皮膚脂肪組織輕鏈、剛果紅染色均陰性。腕橫韌帶剛果紅染色陽性、偏振光下間蘋果綠雙折光，免疫組化β2-MG陽性，輕鏈κ陽性(圖4)，透析相關(guān)性淀粉樣變診斷明確。同時(shí)繼續(xù)予甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，紅細(xì)胞生成素、葉酸糾正貧血，適量給予碳酸鈣緩解骨質(zhì)疏松，補(bǔ)充乳清蛋白改善營養(yǎng)狀態(tài)。拆線后行功能恢復(fù)鍛煉，右手麻木、疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)較前明顯改善。2020年1月復(fù)查血鈣血磷在正常范圍，甲狀旁腺素231 pg/ml，血紅蛋白升至125 g/L，血白蛋白升至43 g/L，干體重上調(diào)至51 kg。

圖3 腕管松解術(shù)A：腕管內(nèi)正中神經(jīng)明顯受壓；B：剪除腕橫韌帶、松解正中神經(jīng)外膜，剪除增厚屈肌腱滑膜，解除正中神經(jīng)壓迫

圖4 右側(cè)腕橫韌帶病理A：剛果紅染色陽性；B：偏振光下間蘋果綠雙折光；C：免疫組化β2微球蛋白陽性；D：κ輕鏈免疫熒光陽性

最終診斷(1) 透析相關(guān)性淀粉樣變(β2-MG相關(guān))，右側(cè)腕管綜合征，左側(cè)腕管松解術(shù)后；(2)維持性血液透析治療；(3)CKD-MBD，骨質(zhì)疏松(重度)，腰椎壓縮性骨折(L2)；(4)蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良；(5)腎性貧血。

討 論

透析相關(guān)性淀粉樣變(DRA)主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織淀粉樣物質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)的致殘性病變，臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、囊性骨損害與病理性骨折、骨關(guān)節(jié)病、破壞性關(guān)節(jié)病，而全身系統(tǒng)性淀粉樣變性較少見[2]。DRA發(fā)病率隨患者透析齡和年齡增長而增加，早期報(bào)道維持性血液透析患者治療5年內(nèi)DRA發(fā)病率低于5%，10年后高達(dá)65%，15年以上可達(dá)75%～100%[3]，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺側(cè)或非慣用手腕管綜合征發(fā)病率高[4-5]。本例老年患者透析齡長達(dá)34年，在透析第14年接受左側(cè)(內(nèi)瘺側(cè))腕管綜合征手術(shù)治療。隨著透析技術(shù)的改進(jìn)，DRA發(fā)生率有所下降。近期日本一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[6]，1998年36 489例HD患者的DRA(以首次腕管綜合征手術(shù)治療作為代表)發(fā)病率為1.77%，2010年166 237例HD患者的DRA發(fā)病率下降至1.3%。

β2-MG慢性聚集是造成DRA的主要原因。正常人血β2-MG水平1～3 mg/L，維持性HD患者血β2-MG約為正常人的30～50倍，但血β2-MG水平與DRA發(fā)病并無相關(guān)性[1]。通過透析治療增加β2-MG的清除是治療和預(yù)防DRA的基礎(chǔ)。本例患者采用高通量血液透析(2003年～2008年FRESENIUS HF80濾器，2008年～2015年AsahiKASEI 15UC濾器，2015年至今FRESENIUS HF80濾器，均為聚砜膜材料，β2-MG篩選系數(shù)均為0.8)和血液透析濾過技術(shù)(HDF)增加血β2-MG清除效率，單次透析β2-MG清除率為55.6%。盡管高通量血液透析和HDF可大量清除β2-MG，仍然有相當(dāng)多的β2-MG在體內(nèi)蓄積。血β2-MG濃度在HDF后稀釋治療后90 min內(nèi)反彈30%。β2-MG特異性免疫吸附[7]、基于中截留量膜的延展性透析可有效增加β2-MG清除[8]，可能是未來預(yù)防DRA的優(yōu)選方案。

本例患者存在腕骨囊性骨損害，需與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)所致纖維囊性骨炎相鑒別。但纖維囊性骨炎多累及管狀骨的骨干或干骺端，如脛骨、腓骨、肋骨等，而DRA囊性骨損害主要見于滑膜關(guān)節(jié)附近。

本例患者血輕鏈κ、λ水平較高，腕橫韌帶κ輕鏈免疫熒光陽性，需排除輕鏈型系統(tǒng)性淀粉樣變性。血輕鏈為大的中分子毒素(分子量κ 22.5 kD，λ 45 kD)，血液透析患者血輕鏈清除受限，高血輕鏈水平影響多形核白細(xì)胞趨化功能，但為多克隆游離輕鏈[9]。本例患者血清輕鏈κ/λ比值正常范圍，免疫固定電泳未見單克隆條帶，皮膚脂肪組織輕鏈、剛果紅染色均陰性，故不支持系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性。

本例患者冠狀動(dòng)脈鈣化和腹主動(dòng)脈鈣化評分均為0分(經(jīng)復(fù)核)，但存在主動(dòng)脈瓣鈣化，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高。血透患者腎性骨營養(yǎng)不良可出現(xiàn)低骨密度，低骨密度不能等同于骨質(zhì)疏松，骨密度不能預(yù)測其骨折風(fēng)險(xiǎn)[10]。本患者骨密度減低合并腰椎壓縮性骨折，為重度骨質(zhì)疏松。同時(shí)PTH<150 pg/ml，無動(dòng)力性骨病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。治療上存在矛盾，無動(dòng)力性骨病是雙磷酸鹽藥物使用的禁忌癥，但缺少骨活檢證據(jù)排除無動(dòng)力性骨病，也不適宜應(yīng)用用骨化三醇，而補(bǔ)充鈣劑可能會(huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。重組人甲狀旁腺激素，如特立帕肽等，能增加骨密度和改善骨重構(gòu)，適用于無動(dòng)力性骨病合并骨質(zhì)疏松，但目前缺乏在透析患者臨床研究的資料。治療上本例患者使用鈣濃度為1.5 mmol/L的透析液，服用非含鈣磷結(jié)合劑碳酸鑭，適量碳酸鈣緩解骨質(zhì)疏松，監(jiān)測血鈣、血磷、PTH水平調(diào)整碳酸鈣、骨化三醇應(yīng)用。

小結(jié)：本文報(bào)道一例維持性血液透析長達(dá)34年的患者合并DRA，病程中兩次行腕管松解術(shù)治療。雖然隨著透析技術(shù)的不斷改進(jìn)，應(yīng)用高生物相容性膜、超純透析液、高通量透析器和血液濾過透析均可減少β2-MG生成和增加其清除，DRA的發(fā)病時(shí)間有所延緩，發(fā)病率有所下降，但隨著透析患者生存時(shí)間的延長，DRA仍有較高的發(fā)病率，臨床暫無治療手段可以逆轉(zhuǎn)DRA疾病進(jìn)程，臨床醫(yī)生應(yīng)該重視長期HD患者DRA的早期診斷和預(yù)防，以及透析充分性、CKD-MBD和營養(yǎng)狀態(tài)的整體評估和治療。