新型冠狀病毒肺炎相關(guān)腎臟損傷研究進(jìn)展

陳麒麟 李 平 郎 月 梁少姍 綜述 劉志紅 審校

2020年1月中國首次發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19，簡稱新冠肺炎)是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒)感染引起。2020-03-11，世界衛(wèi)生組織宣布新冠肺炎為全球大流行。截至2020-07-22，全球新冠肺炎確診病例已超過1 476萬，死亡病例超過61萬例。雖然新冠肺炎主要以肺部損傷為常見臨床表現(xiàn)，但多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均顯示存在不同程度的肺外器官損傷[1]。腎臟作為人體重要的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器官，從大流行早期便作為新冠肺炎的潛在受累器官被人們所關(guān)注。但目前關(guān)于新冠肺炎相關(guān)腎臟損傷的研究結(jié)果有限，缺乏多方面的研究證據(jù)。本文將針對(duì)目前新冠肺炎相關(guān)腎臟損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并提出新冠病毒與腎臟損傷領(lǐng)域未來需要關(guān)注和解決的問題。

流行病學(xué)

新冠肺炎患者的腎臟表現(xiàn)主要包括急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、蛋白尿和血尿，多見于重癥患者。國內(nèi)研究顯示重癥新冠肺炎患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)為2.9～27.03%，而非重癥患者的風(fēng)險(xiǎn)僅為0～0.1%[2-3]?；诿绹巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)，需要接受機(jī)械通氣的新冠肺炎患者中89.7%發(fā)生AKI，而非機(jī)械通氣患者僅為21.7%[4]。前期兩項(xiàng)基于新冠肺炎的國內(nèi)外研究，結(jié)果均提示蛋白尿的發(fā)生率高達(dá)40%～50%，考慮與重癥患者比例較高相關(guān)(23.8%～25.6%)[2,4]。此外，AKI的發(fā)生率及嚴(yán)重程度在不同國家間存在顯著差異：中國人群新冠肺炎患者的AKI發(fā)生率為0.5%～29%[2-3]，而美國人群AKI的發(fā)生率高達(dá)28%～46%，紐約州最大的醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)5 449例新冠肺炎患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)生率為36.6%，其中14.3%的患者需要接受腎臟替代治療(RRT)，可能與美國人群糖尿病、高血壓及心血管疾病等合并癥的比例較高有關(guān)[4]。目前研究認(rèn)為高齡，黑人，合并糖尿病、高血壓、心血管疾病，需要機(jī)械通氣及使用血管加壓藥物是新冠肺炎患者發(fā)生腎損傷的主要危險(xiǎn)因素[4]。新冠肺炎患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)與其發(fā)生腎臟損傷顯著相關(guān)，且隨腎損傷程度加重進(jìn)行性增加。一項(xiàng)基于中國武漢地區(qū)701例新冠肺炎患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示患者發(fā)生AKI 2期、AKI 3期、尿蛋白++～+++、尿隱血+或尿隱血++～+++使住院死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.51倍、4.38倍、4.84倍、2.99倍和5.56倍[2]。美國的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在1 993例發(fā)生AKI的新冠肺炎患者中，694例(約35%)在住院期間死亡，其中AKI 1期、2期、3期的死亡率分別為22.4%、34%和54%[4]。

發(fā)病機(jī)制

病毒直接作用目前認(rèn)為新冠病毒感染機(jī)體具備與非典病毒(SARS-CoV)類似的細(xì)胞受體識(shí)別機(jī)制，冠狀病毒刺突蛋白促進(jìn)病毒進(jìn)入靶細(xì)胞，是各類抗體的主要作用靶點(diǎn)。新冠病毒的刺突蛋白亞基，即受體結(jié)合域(receptor-binding domain，RBD)與細(xì)胞表面蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合，從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。該過程需要跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)或其他蛋白酶引發(fā)刺突蛋白的結(jié)構(gòu)變化[5]。此外，病毒與受體的結(jié)合效率是病毒傳播能力的關(guān)鍵決定因素，而新冠病毒表現(xiàn)出與ACE2較強(qiáng)的親和力。目前基于組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒存在腎臟受累的病理表現(xiàn)，而單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序研究(scRNA-seq)進(jìn)一步證實(shí)了ACE2和TMPRSS2在人類腎臟細(xì)胞的表達(dá)[6]。這些發(fā)現(xiàn)提示新冠病毒可能通過直接作用造成腎臟組織損傷。新冠肺炎患者腎組織出現(xiàn)明顯的急性腎小管損傷和腎間質(zhì)管周毛細(xì)血管及腎小球毛細(xì)血管中彌漫性紅細(xì)胞聚集[7]。電子顯微鏡下可以在腎小管上皮細(xì)胞，足細(xì)胞和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中觀察到具有明顯尖峰的病毒顆粒，原位雜交和免疫病理證實(shí)為新冠病毒[7-8]。人類腎臟類器官研究也提示新冠病毒可以直接感染人腎小管細(xì)胞[9]。新冠病毒感染呼吸道后，隨著病毒大量復(fù)制可能直接釋放入血，通過血液循環(huán)進(jìn)入腎臟組織，首先攻擊腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞與足細(xì)胞，再通過濾過屏障后感染腎小管上皮細(xì)胞(圖1)。

圖1 新型冠狀病毒相關(guān)腎臟損傷的可能機(jī)制ACE2：血管緊張素?fù)Q酶2;TMPRSS2:跨膜絲氨酸蛋白酶2；新冠病毒可通過ACE2和TMPRSS2等病毒相關(guān)細(xì)胞受體感染腎臟細(xì)胞，直接造成腎臟細(xì)胞損傷。重癥新冠肺炎患者出現(xiàn)免疫功能紊亂，細(xì)胞因子風(fēng)暴，內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血栓炎癥等情況，均可導(dǎo)致腎臟相關(guān)損傷的發(fā)生

上述理論僅解釋部分新冠肺炎患者出現(xiàn)蛋白尿和急性腎小管損傷。最新的腎臟活檢病理研究發(fā)現(xiàn)盡管新冠肺炎患者出現(xiàn)嚴(yán)重腎小管損傷或腎小球改變，并未發(fā)現(xiàn)腎組織存在新冠病毒的免疫組織化學(xué)證據(jù)，超微結(jié)構(gòu)也未發(fā)現(xiàn)病毒顆粒[10]。雖然有研究發(fā)現(xiàn)腎組織中存在病毒樣顆粒，但該病毒樣顆粒與關(guān)于冠狀病毒感染的病理學(xué)特征不符，這類病毒樣顆粒的具體意義還有待進(jìn)一步研究[10]。腎臟scRNA-seq研究也發(fā)現(xiàn)顯著表達(dá)ACE2的近端腎小管細(xì)胞，其TMPRSS2的表達(dá)不明顯，這與共同表達(dá)ACE2和TMPRSS2的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞存在顯著差異[6]。以上結(jié)果提示新冠肺炎患者出現(xiàn)腎臟損傷可能還存在其他影響因素。

免疫功能紊亂和細(xì)胞因子風(fēng)暴新冠病毒感染并破壞呼吸道細(xì)胞會(huì)觸發(fā)局部免疫反應(yīng)，募集巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子并引發(fā)適應(yīng)性T和B細(xì)胞免疫反應(yīng)(圖1)。在大多數(shù)情況下，此過程能夠有效抑制感染，但是也可能引發(fā)免疫反應(yīng)失調(diào)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部損傷甚至系統(tǒng)性多器官損傷。淋巴細(xì)胞減少是重型新冠肺炎患者的常見特征，CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞，B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量急劇減少，以及單核細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的百分比急劇下降[11]。而且多數(shù)重型新冠肺炎患者血清促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，包括白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α(MIP1α，即CCL3)和腫瘤壞死因子(TNF)等，表現(xiàn)為細(xì)胞因子風(fēng)暴[11]，伴有C反應(yīng)蛋白和D-二聚體的異常增高。此外，在部分患者的腎臟超微結(jié)構(gòu)中觀察到網(wǎng)狀聚集體(occasional reticular aggregates)。網(wǎng)狀聚集體是與高水平細(xì)胞因子α干擾素(IFN-α)相關(guān)的標(biāo)志物，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和IFN治療的患者中尤為明顯[12]。類似于流感病毒引發(fā)的嚴(yán)重感染，新冠病毒引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能對(duì)于繼發(fā)的腎臟損傷發(fā)揮重要影響。細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是新冠患者病毒性膿毒癥(viral sepsis)和包括AKI在內(nèi)的多器官功能障礙的重要作用機(jī)制[13]。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血栓炎癥新冠肺炎患者的肺部病理組織表現(xiàn)出嚴(yán)重的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，廣泛的血管血栓形成，伴有微血管病變和肺泡毛細(xì)血管閉塞，同時(shí)還存在明顯的新生血管[14]。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟、腎臟、小腸和肝臟均存在廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并在腎臟內(nèi)皮細(xì)胞中觀察到新冠病毒的微觀結(jié)構(gòu)[8]。因ACE2廣泛分布于多個(gè)器官的內(nèi)皮細(xì)胞上，新冠病毒可通過ACE2進(jìn)入細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成局部炎癥以及血栓形成，引起廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是活躍的旁分泌、內(nèi)分泌和自分泌器官，對(duì)于調(diào)節(jié)血管張力和維持血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)皮功能障礙是微血管功能障礙的主要決定因素，血管穩(wěn)態(tài)傾向于血管收縮方向，從而引起器官缺血，組織水腫和促凝狀態(tài)[8]。新冠肺炎患者的肺、腎、心臟、小腸和肝臟等多個(gè)器官均發(fā)現(xiàn)感染介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮炎，觸發(fā)過多的凝血酶生成，抑制纖維蛋白溶解并激活補(bǔ)體途徑，引發(fā)血栓炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致微血栓沉積和微血管功能障礙[15]。此外低氧介導(dǎo)的高粘度和急性肺損傷后低氧誘導(dǎo)因子1信號(hào)通路的上調(diào)也可能導(dǎo)致血栓形成前狀態(tài)[16]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素引起的新冠肺炎患者出現(xiàn)的高凝狀態(tài)可能是重型新冠肺炎的特征性并發(fā)癥，這種狀態(tài)促進(jìn)急性腎小管壞死進(jìn)一步演變?yōu)槠べ|(zhì)壞死，從而發(fā)生不可逆的腎衰竭(圖1)。

其他腎臟組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)含有載脂蛋白L1(APOL1)高風(fēng)險(xiǎn)等位基因的新冠肺炎患者發(fā)生塌陷性腎小球病的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。塌陷性腎小球病是針對(duì)細(xì)胞因子損傷的反應(yīng)而發(fā)展的，通常與高IFN狀態(tài)有關(guān)，如各種病毒感染和IFN治療。遺傳易感性與細(xì)胞因子損傷組成的“二次打擊”，可能導(dǎo)致新冠肺炎患者發(fā)生類似“HIV相關(guān)腎損傷”的特征性腎臟損傷表現(xiàn)[12]。新冠肺炎相關(guān)的巨噬細(xì)胞活化、高鐵蛋白血癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴以及病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子的釋放可導(dǎo)致組織因子的釋放和凝血因子的活化，新冠病毒也可能直接攻擊表達(dá)ACE2的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡從而造成CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的減少[17]。此外，促凝途徑和補(bǔ)體系統(tǒng)可以相互激活，在6例新冠肺炎患者的腎小管中觀察到膜攻擊復(fù)合物C5b-9沉積，提示補(bǔ)體活化[3]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)過度活躍，固有/適應(yīng)性免疫和補(bǔ)體途徑以及凝血系統(tǒng)之間的相互作用可能會(huì)影響AKI的嚴(yán)重程度和預(yù)后。炎癥引起的紅細(xì)胞聚集和血紅素介導(dǎo)的病理反應(yīng)可能加重氧化應(yīng)激，炎癥和補(bǔ)體激活，從而加重微血管損傷[18]。此外，肺，心臟和腎臟之間的器官串?dāng)_(organ crosstalk)也可能會(huì)導(dǎo)致病變加重。盡管蛋白尿不是AKI的典型表現(xiàn)，但短暫的蛋白尿可能繼發(fā)于內(nèi)皮功能障礙或直接的足細(xì)胞損傷。嚴(yán)重的近端腎小管損傷也可能導(dǎo)致受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用受損，從而導(dǎo)致蛋白尿[7]。重癥疾病中常見的AKI病因包括急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，橫紋肌溶解，體質(zhì)耗竭和藥物因素等均可能導(dǎo)致新冠肺炎患者發(fā)生腎臟損傷[1]。

臨床管理

普通人群蛋白尿和血尿與臨床預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，新冠肺炎患者入院時(shí)應(yīng)進(jìn)行尿液常規(guī)檢查和蛋白質(zhì)/肌酐比值檢測，為早期風(fēng)險(xiǎn)分層提供依據(jù)[2]。由于新冠肺炎患者發(fā)生AKI的比例較高，對(duì)于懷疑或確診為新冠肺炎的患者，應(yīng)著重優(yōu)化容量狀態(tài)以預(yù)防腎前性AKI的發(fā)生，同時(shí)又要避免血容量負(fù)荷過重導(dǎo)致患者呼吸狀況惡化[1]。新冠肺炎中危重癥管理指南以較低證據(jù)級(jí)別建議采取保守的液體復(fù)蘇策略[19]。新冠肺炎患者出現(xiàn)AKI時(shí)需要特殊的治療管理，包括維持足夠的平均動(dòng)脈壓以保證器官灌注，通過腎小球?yàn)V過率調(diào)整藥物劑量，以及評(píng)估容量狀態(tài)等[20]。

以瑞德西韋(Remdesivir)和法匹拉韋(Favipiravir)為代表的抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶的抗病毒藥物(RDRP)目前已經(jīng)用于新冠肺炎患者的臨床治療或臨床研究中，該類藥物主要通過腎臟進(jìn)行排泄，目前尚缺乏此類藥物對(duì)于腎功能衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，需要盡快明確此類藥物對(duì)腎臟的影響[21]。

重癥新冠肺炎患者對(duì)RRT的需求急劇增加，使得需要優(yōu)化相關(guān)的資源配置，可以采用連續(xù)腎臟替代治療、腹膜透析等方法[22]。來自法國四個(gè)重癥監(jiān)護(hù)室的多中心前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)接受RRT的患者中97%出現(xiàn)了濾器和導(dǎo)管凝血[23]。有研究認(rèn)為在無禁忌證時(shí)，新冠肺炎患者在RRT期間可以進(jìn)行全身性抗凝治療，但仍需要更多的臨床研究證據(jù)[20]。

慢性腎臟病人群新冠肺炎疫情大流行期間，有關(guān)腎小球疾病患者的研究報(bào)道較少，需要臨床醫(yī)生在維持病毒宿主防御機(jī)制與抑制免疫系統(tǒng)治療腎小球疾病的需求之間進(jìn)行合理權(quán)衡。一項(xiàng)基于意大利人群的前瞻性隊(duì)列研究，證實(shí)只要遵循常規(guī)的疾病預(yù)防措施，在新冠肺炎發(fā)病率較高的地區(qū)，免疫抑制治療不會(huì)增加腎病綜合征兒童和年輕人感染風(fēng)險(xiǎn)[24]。雖然新冠病毒與ACE2存在密切相關(guān)的關(guān)系，疫情爆發(fā)初期人們擔(dān)心腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑可能會(huì)增加新冠病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)，但目前多個(gè)大樣本研究均未發(fā)現(xiàn)RAAS抑制劑增加感染風(fēng)險(xiǎn)，提示新冠肺炎大流行期間RAAS抑制劑可安全使用[25]。

血液透析人群透析患者因需要定期前往透析中心進(jìn)行治療，很難限制其社交距離與接觸，使其在大流行期間成為亟待關(guān)注的“弱勢(shì)群體”。與家庭透析的患者相比，血液透析中心是新冠病毒傳染高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境，維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者感染新冠病毒風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，盡早采取控制措施可以在疫情大流行期間有效保護(hù)透析患者[26]。在疫情爆發(fā)初期，中國腎臟病學(xué)會(huì)制定了詳細(xì)的指南來指導(dǎo)疫情期間的透析室管理[27]。美國疾病控制和預(yù)防中心也發(fā)布了針對(duì)新冠肺炎流行期間血液透析設(shè)施的管理指南[22]。

中國武漢地區(qū)的7 154例MHD的患者中，154例(2.2%)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為新冠肺炎。針對(duì)MHD患者的干預(yù)措施包括對(duì)體溫和癥狀的入院篩查，常規(guī)進(jìn)行胸部CT和血液學(xué)檢查，隔離新冠肺炎患者并將其轉(zhuǎn)移到特定血液透析中心等，可以有效防止新冠病毒在血液透析中心的傳播[28]。紐約市醫(yī)療中心的59例MHD患者確診為新冠肺炎，總死亡率為31%，75%的患者需要機(jī)械通氣[29]。英國1 530例MHD患者中，19.6%確診為新冠肺炎，高齡是感染的危險(xiǎn)因素。來自韓國的研究也提示對(duì)新冠肺炎感染者與密切接觸者快速核酸篩查檢測后，進(jìn)行人群隔離可以有效遏制新冠病毒在血液透析中心的傳播[30]。意大利布雷西亞地區(qū)四個(gè)透析中心的643例MHD患者中，15%新冠病毒RNA陽性。其中39%的門診治療，61%需要住院治療。門診治療的患者中8%發(fā)生死亡，5%進(jìn)展為ARDS。住院治療的患者中42%發(fā)生死亡，79%進(jìn)展為ARDS。提示感染新冠病毒的MHD患者的疾病嚴(yán)重程度普遍加重，住院治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[24]。來自西班牙的單中心回顧性研究中，36例MHD患者確診為新冠肺炎，死亡率高達(dá)30.5%，乳酸脫氫酶，C反應(yīng)蛋白水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)可能與臨床結(jié)局相關(guān)[31]。

腎移植受者新冠肺炎全球大流行病給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，對(duì)全球器官捐獻(xiàn)和移植產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響。由于資源匱乏，尤其是ICU病床以及對(duì)常見免疫抑制誘導(dǎo)方案的不可預(yù)料后果的擔(dān)憂，多國已暫停移植計(jì)劃[32]。在美國，接受調(diào)查的醫(yī)生報(bào)告說71.8%的中心完全停止了活體捐贈(zèng)腎臟移植計(jì)劃，而死亡捐贈(zèng)者腎臟移植計(jì)劃中有80.2%受到限制[33]。

基于中國武漢地區(qū)10例感染新冠肺炎的腎移植受者的研究發(fā)現(xiàn)，其臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)特征與普通人群發(fā)生的重型新冠肺炎類似，雖然腎移植受者的新冠肺炎病情較普通人群嚴(yán)重，但大多數(shù)患者(9/10例)在經(jīng)過臨床治療后均得以康復(fù)[34]。來自英國的研究顯示，7例確診新冠肺炎的腎移植受者中2例患者在門診治療，5例住院治療，其中4例收入ICU，多數(shù)患者下調(diào)免疫抑制方案，并接受支持治療。隨訪3周時(shí)，1例受者康復(fù)，1例受者死亡。一項(xiàng)美國研究發(fā)現(xiàn)，與其他新冠肺炎患者相比，腎移植受者初始出現(xiàn)發(fā)熱的比例較低，CD3+，CD4+和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，臨床進(jìn)展更快[35]。目前認(rèn)為，減少維持性免疫抑制劑可能是新冠肺炎腎移植受者治療的關(guān)鍵。相比于先天免疫的影響，免疫抑制劑在很大程度上更加損害適應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答，容易導(dǎo)致病毒擴(kuò)散失控。有報(bào)道認(rèn)為環(huán)孢素A可降低人冠狀病毒229E N蛋白的表達(dá)，該蛋白是病毒復(fù)制所必須的功能蛋白，據(jù)此可以推測環(huán)孢素可用作大流行期間的首選鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑[32]。

小結(jié):肺部損傷是新冠肺炎患者的主要臨床表現(xiàn)，但也會(huì)累及腎臟等多個(gè)器官，可能與病毒直接作用，免疫紊亂與血栓炎癥等諸多因素有關(guān)。目前新冠肺炎與腎臟損傷相關(guān)的研究證據(jù)有限，需要更多的研究闡明兩者的具體關(guān)系。慢性腎臟病、透析人群與腎移植受者新冠病毒感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，需要給予更多的關(guān)注。