慢性腎臟病繼發(fā)結(jié)核病患者的臨床特征及預(yù)后

李 喆 陶 磊 許書添 胡偉新 王兆峰 袁冬梅 蔣 靜 李世軍

慢性腎臟病(CKD)和結(jié)核病(TB)都是現(xiàn)階段我國重要的公共衛(wèi)生問題，目前我國CKD的患病率為10.8%[1]，活動(dòng)性肺結(jié)核患病率為459/10萬[2]。“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃要求加強(qiáng)重點(diǎn)人群的防治，特別是非艾滋病免疫功能抑制患者。個(gè)體固有免疫、非免疫防御和個(gè)體細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能水平等內(nèi)源性因素決定著結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染后發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。合并多種疾病者更易進(jìn)展至活動(dòng)性TB，既往MTB感染者進(jìn)展至活動(dòng)性TB的風(fēng)險(xiǎn)：維持性血液透析患者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(OR)為10～25，糖尿病患者為2～4，器官移植者為20～70，免疫抑制劑治療者為10[4]。目前對(duì)于CKD非透析患者繼發(fā)TB的研究多為個(gè)案報(bào)道，免疫抑制劑治療前是否需要篩查結(jié)核潛伏感染(LTBI)以及TB發(fā)病后如何調(diào)整藥物治療，國內(nèi)暫無相關(guān)指南。本研究回顧性分析CKD患者治療過程中初次確診TB的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征及預(yù)后，提高對(duì)CKD患者結(jié)核病的防控意識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心電子病歷系統(tǒng)中，通過國際疾病分類ICD-10診斷編碼檢索出2010年1月至2020年1月確診的CKD并發(fā)TB患者330例。所有患者均符合KDIGO-CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎確診依據(jù)《肺結(jié)核診斷WS288-2017標(biāo)準(zhǔn)》[6]。結(jié)核性腦膜炎診斷參照《2019中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[7]。結(jié)核性心包炎診斷參照《2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心包疾病診斷和治療指南》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎移植患者；(2)陳舊性TB新發(fā)CKD患者；(3)重新評(píng)估，TB診斷依據(jù)不充分；(4)臨床資料不完整。本研究最終納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的CKD繼發(fā)TB患者71例(圖1)。

圖1 慢性腎臟病(CKD)繼發(fā)結(jié)核病(TB)患者篩選流程

臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄患者的性別，年齡，CKD起病至確診TB時(shí)間，出現(xiàn)TB相關(guān)癥狀至TB確診時(shí)間，肺結(jié)核及肺外結(jié)核類型，腎活檢病理，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，TB起病前免疫抑制治療方案。對(duì)CT影像學(xué)特征由影像科和呼吸科醫(yī)師重新評(píng)估。門診以及電話隨訪遠(yuǎn)期預(yù)后。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用《SPSS 19.0》軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。依據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，組間比較用t檢驗(yàn)或Mann-Whiteny非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料71例患者中男性43例(60.56%)，CKD起病年齡為34.25±16.41歲，51例長(zhǎng)期居住于農(nóng)村。TB發(fā)病年齡為37.78±16.0歲，確診TB至CKD起病中位時(shí)間為17(8，66)月，TB確診時(shí)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21.67±3.28 kg/m2，出現(xiàn)TB癥狀至確診TB中位時(shí)間為14(9，30)d。63例接受腎活檢，其中狼瘡性腎炎15例、膜性腎病和足細(xì)胞病各12例、IgA腎病11例、糖尿病腎病3例、局灶節(jié)段性腎小球硬化、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性腎炎和多發(fā)性骨髓瘤腎病各2例，C3腎小球病、膜增生性腎小球腎炎、過敏性紫癜性腎炎、Kimura病各1例。合并高血壓10例，類固醇性糖尿病10例，2型糖尿病 4例，慢性阻塞性肺疾病2例。64例曾接受免疫抑制劑治療，其中潑尼松60例、雷公藤多苷29例、環(huán)磷酰胺19例、他克莫司16例、嗎替麥考酚酯15例、來氟米特7例、環(huán)孢素A 4例、硫唑嘌呤和利妥昔單抗各1例。累計(jì)使用免疫抑制劑數(shù)目：1種14例、2種22例、3種20例、4種3例、5種5例。

TB起病臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查本研究患者確診TB時(shí)與前期確診CKD時(shí)比較，尿蛋白、血白蛋白、球蛋白、白細(xì)胞、血小板、總膽固醇、三酰甘油、血清肌酐、尿素氮以及免疫學(xué)指標(biāo)均無明顯差異，僅C反應(yīng)蛋白(CRP)顯著升高(P=0.001)(表1)。以確診TB時(shí)的CD4+T細(xì)胞數(shù)值進(jìn)行分組比較發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞<300個(gè)/μl組累計(jì)使用免疫抑制劑數(shù)目、TB確診時(shí)發(fā)熱的比例、CRP均明顯高于CD4+T細(xì)胞≥300個(gè)/μl組，血白細(xì)胞、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、免疫球蛋白M則低于CD4+T細(xì)胞≥300個(gè)/μl組，余臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查兩組無明顯差異(表2)。

表1 確診CKD時(shí)和確診TB時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 CKD患者繼發(fā)TB時(shí)的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查

66例患者確診肺結(jié)核，其中合并結(jié)核性胸膜炎7例，骨結(jié)核1例，結(jié)核性腦膜炎1例，喉結(jié)核1例。5例患者僅有肺外結(jié)核，其中結(jié)核性腦膜炎3例，結(jié)核性心包炎2例。肺結(jié)核確診方法：10例因痰液抗酸染色顯微鏡檢查陽性確診；37例根據(jù)血液結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素釋放試驗(yàn)(IRGA)陽性聯(lián)合胸部CT特征確診；19例根據(jù)臨床表現(xiàn)聯(lián)合胸部CT特征確診。結(jié)核性胸膜炎確診方法：6例胸水IRGA陽性聯(lián)合胸部CT特征、胸腔積液特征(滲出液，腺苷脫氨酶升高、淋巴細(xì)胞為主)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；1例根據(jù)結(jié)核菌素(TST)皮膚試驗(yàn)陽性聯(lián)合胸腔積液特征確診。結(jié)核性腦膜炎確診方法：2例根據(jù)發(fā)熱、意識(shí)不清等癥狀，腦脊液抗酸染色顯微鏡檢查陽性、腦脊液特征(蛋白、白細(xì)胞增多，低糖、低氯)確診；2例根據(jù)發(fā)熱、頭痛等癥狀、腦脊液特征、神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

胸部CT 66例肺結(jié)核患者在TB起病時(shí)均行胸部CT檢查，其中CD4+T細(xì)胞<300個(gè)/μl組彌漫粟粒性陰影的比例高于CD4+T細(xì)胞≥300個(gè)/μl組，肺空洞的比例低于CD4+T細(xì)胞≥300個(gè)/μl組，不同CD4+T細(xì)胞水平肺結(jié)核CT影像學(xué)特點(diǎn)舉例見圖2，余影像學(xué)特征兩組無明顯差異(表3)。有19例患者CKD確診時(shí)也完善了胸部CT，對(duì)比CKD確診和肺結(jié)核確診時(shí)的兩次胸部CT，發(fā)現(xiàn)有10例CKD確診時(shí)即有可疑TB病灶(圖3)。

圖2 不同CD4+T細(xì)胞水平慢性腎臟病繼發(fā)肺結(jié)核CT影像學(xué)特點(diǎn)舉例A:患者確診狼瘡性腎炎，潑尼松、他克莫司治療，4個(gè)月后CT見兩肺多發(fā)彌漫粟粒性陰影，CD4+T細(xì)胞203個(gè)/μl；B:患者確診C3腎小球病，潑尼松、嗎替麥考酚酯、雷公藤多苷治療，6個(gè)月后CT見右肺下葉不均勻厚壁空洞，左肺下葉見斑片影，CD4+T細(xì)胞420個(gè)/μl

圖3 CKD患者TB起病前CT可疑病灶變化舉例CKD：慢性腎臟?。籘B：結(jié)核?。籄NCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；A：患者確診ANCA相關(guān)性腎炎時(shí)CT見右肺上葉小鈣化灶(A1)，潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤治療，15個(gè)月后CT見兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)、斑片影(A2)；B：患者確診狼瘡性腎炎時(shí)CT見右肺上葉尖段小結(jié)節(jié)(B1)，潑尼松治療，1個(gè)月后CT見兩肺多發(fā)粟粒樣結(jié)節(jié)，右肺上葉空洞性病變(B2)；C：患者確診足細(xì)胞病時(shí)CT見兩肺上葉胸膜下斑片、云絮影(C1)，潑尼松、他克莫司治療，36個(gè)月后CT見兩肺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)、斑片影，右肺下葉膨脹不全，右側(cè)大量胸腔積液(C2)

表3 肺結(jié)核患者的胸部CT影像特征

隨訪和預(yù)后本研究71例患者均在當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病?？漆t(yī)院接受規(guī)范化抗結(jié)核治療，其中失訪6例，中位隨訪時(shí)間58(28，78)個(gè)月。24例(36.92%)患者在49(40，63.5)歲時(shí)進(jìn)展至透析治療，11例(16.92%)患者在隨訪12(2，45)個(gè)月后的65(47，70)歲時(shí)死亡。4例結(jié)核性腦膜炎患者中死亡3例，2例死亡原因與結(jié)核病直接相關(guān)，均為結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)的腦積水。其余患者結(jié)核病均有效控制，無復(fù)發(fā)和擴(kuò)散(圖4)。

圖4 慢性腎臟病繼發(fā)結(jié)核病患者腎臟及人生存曲線

討 論

結(jié)核病目前仍是全球?qū)е滤劳龅氖笤蛑?，根?jù)WHO《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》估算，全球結(jié)核潛伏感染人群約17億，占全人類的1/4。2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬，我國是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，患者數(shù)量?jī)H次于印度，位居全球第二，每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬，位列全球第三?！抖糁平Y(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019年～2022年)》要求加強(qiáng)重點(diǎn)人群的主動(dòng)篩查。CKD患者為非艾滋病免疫功能抑制人群，常伴隨樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞消耗以及單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬能力減弱所引起的免疫缺陷[9]。部分CKD患者治療期間所用的以糖皮質(zhì)激素為代表的免疫抑制劑，可抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化增殖和分化存活，促使T細(xì)胞凋亡。長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)降低機(jī)體殺滅病原微生物的能力，新發(fā)感染以及潛伏感染激活風(fēng)險(xiǎn)增加。

1974年，Pradhan等[10]首先報(bào)道了5例血液透析(HD)患者繼發(fā)活動(dòng)性TB。本中心1974年至1987年有9例HD患者確診TB，占同期HD患者的7.26%[11]，1990年～1994年有20例HD患者確診TB，占同期HD患者的4.7%[12]。后續(xù)研究持續(xù)關(guān)注透析[13]和腎移植[14]人群，關(guān)于CKD非透析患者的文獻(xiàn)不多。韓國的一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)CKD非透析人群活動(dòng)性TB發(fā)病率為137.5/10萬人年，高于匹配非CKD人群的121.9/10萬人年[15]。我國臺(tái)灣省CKD非透析患者TB發(fā)病率是非CKD患者的1.47倍[16]。在我國[17]和印度[18]的兩項(xiàng)兒童原發(fā)腎病綜合征的回顧性研究中均找到約9.3%的患兒并發(fā)TB。Yuan等[19]認(rèn)為腎功能與TB之間呈負(fù)相關(guān)，腎功能越差，結(jié)核發(fā)病率越高。Igari等[20]在日本人群中發(fā)現(xiàn)eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)是CKD繼發(fā)涂陽肺結(jié)核患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以CKD尤其是需要服用免疫抑制劑的患者，是繼發(fā)TB的高危人群，需要臨床加以重視。

本研究繼發(fā)TB的CKD患者腎臟病理表現(xiàn)多樣，前四位分別為狼瘡性腎炎、膜性腎病、足細(xì)胞病和IgA腎病。90.14%的患者使用了免疫抑制劑，部分患者聯(lián)合多種免疫抑制藥物，甚至多次調(diào)整治療方案。至TB確診時(shí)CRP顯著升高，尿蛋白、低蛋白血癥無明顯好轉(zhuǎn)。19.72%的患者合并糖尿病，而糖尿病患者為TB的重點(diǎn)防控人群，提示CKD患者在治療期間需要密切監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)治療糖尿病。本組患者TB的臨床癥狀不典型，與第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查相比[2]，痰涂陽性率接近(14.08%vs14.35%)，咳嗽、咳痰(53.62%vs87.97%)、胸痛(9.86%vs20.54%)、盜汗(9.86%vs21.89%)、咯血(1.41%vs21.89%)的比例偏低，而發(fā)熱的比例偏高(69.01%vs18.51%)，發(fā)熱比例與我國艾滋病繼發(fā)TB患者接近(69.01%vs71.9%)[21]。

CKD繼發(fā)肺結(jié)核患者的胸部CT表現(xiàn)病變形態(tài)多樣，病變范圍廣，影像學(xué)特點(diǎn)與免疫水平相關(guān)。當(dāng)患者CD4+T細(xì)胞減少、免疫功能顯著降低時(shí)，MTB易增殖，難以限制結(jié)核病灶的擴(kuò)散，故雙肺彌漫粟粒性陰影多見，同時(shí)由于抑制MTB生長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞功能減弱，變態(tài)反應(yīng)低下，結(jié)核病灶不易形成干酪樣壞死，難以形成肺內(nèi)空洞。上述影像學(xué)特點(diǎn)在艾滋病、糖尿病、器官移植、營養(yǎng)不良、惡性腫瘤等繼發(fā)肺結(jié)核患者中亦有報(bào)道[22]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)艾滋病尤其是CD4+T細(xì)胞低水平者，肺外結(jié)核更常見[23]。本研究CD4+T細(xì)胞<300個(gè)/μl患者肺外結(jié)核比例偏高(35.71%vs25.58%)，但由于樣本量偏少，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

CKD人群是否需要進(jìn)行TB篩查，目前國內(nèi)暫無指南，WHO和北美國家的指南推薦腎移植受者、供者以及終末期腎病(ESRD)患者常規(guī)使用TST和IRGA檢測(cè)進(jìn)行TB篩查，上述指南均未涉及CKD非透析人群[24]。僅有英國胸科學(xué)會(huì)(BTS)推薦對(duì)于CKD患者中的TB高危人群，如既往MTB感染、TB病人密切接觸、接受過抗TB治療、以及非英國出生的亞裔非裔人群接受胸片和IRGA檢測(cè)，但不建議對(duì)所有CKD患者進(jìn)行常規(guī)TB篩查[25]。本研究19例患者CKD確診時(shí)的胸部CT中有10例發(fā)現(xiàn)TB可疑病灶。結(jié)合我國現(xiàn)階段仍是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)和發(fā)展中國家的國情，對(duì)全體CKD患者進(jìn)行IRGA篩查經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，可以考慮對(duì)需要服用免疫抑制劑的CKD患者，先常規(guī)完善胸部CT，找出存在可疑病灶的人群，再完善IRGA試驗(yàn)來篩查L(zhǎng)TBI。

本組CKD患者通過病原學(xué)確診TB的占16.9%，其余均為臨床診斷，需要結(jié)合患者的癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)、免疫學(xué)檢查甚至試驗(yàn)性抗結(jié)核療效加以鑒別，迅速確診不易。一旦CKD患者繼發(fā)活動(dòng)性TB，治療頗為棘手。一方面利福平等抗結(jié)核藥物可降低嗎替麥考酚酯、他克莫司和環(huán)孢素的血藥濃度，《BTS指南》建議接受利福平的腎移植患者應(yīng)將糖皮質(zhì)激素劑量加倍[25]。但免疫抑制劑加量會(huì)導(dǎo)致其他病原微生物感染風(fēng)險(xiǎn)的增加。另一方面目前對(duì)CKD患者服用免疫抑制劑期間同時(shí)接受抗結(jié)核治療并無統(tǒng)一意見，該類患者抗結(jié)核方案是否需要調(diào)整、免疫抑制劑未停用的情況下抗結(jié)核療程能否結(jié)束都缺乏相關(guān)臨床研究。

本研究的局限性在于為單中心、回顧性研究，樣本量較小，缺乏對(duì)照組，難以明確CKD患者TB發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)因素，需待后續(xù)加以進(jìn)一步研究。

綜上所述，TB多繼發(fā)于合并使用免疫抑制劑及合并糖尿病、且尿蛋白不緩解的CKD患者。其臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)熱、雙肺彌漫粟粒性陰影、肺內(nèi)空洞等表現(xiàn)與免疫水平相關(guān)，預(yù)后不佳。CKD患者治療前需警惕LTBI的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于胸部CT存在可疑病灶者，需進(jìn)行結(jié)核篩查，排除結(jié)核潛伏感染后再行免疫抑制劑治療。