新型冠狀病毒肺炎患者急性腎損傷的臨床特征及早期診斷

池銳彬 羅建鋒 江嘉文 吳 瑜 周卉芬 簡(jiǎn)志剛

新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情已經(jīng)成為全球性公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響人民群眾的生命安全和身心健康。最近研究[1-3]表明：腎臟是新冠肺炎感染的重要靶點(diǎn)之一，病毒入侵直接攻擊、炎癥風(fēng)暴以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，引起繼發(fā)性腎臟損傷。然而，目前關(guān)于新冠肺炎患者并發(fā)急性腎損傷(AKI)的臨床特征、危險(xiǎn)因素以及早期診斷等研究甚少。本研究通過回顧我市新冠肺炎確診患者的臨床資料，分析新冠肺炎患者并發(fā)AKI的臨床特征和危險(xiǎn)因素，探討風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及早期診斷的方法，期望為相關(guān)的防治策略、改善預(yù)后提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象納入2020-01-10至2020-03-20在中山市新冠肺炎定點(diǎn)醫(yī)院確診為新冠肺炎的患者。新冠肺炎采用國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[4]標(biāo)準(zhǔn)；AKI采用2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》標(biāo)準(zhǔn)及分期[5]。

排除標(biāo)準(zhǔn)慢性腎臟病終末期及透析和器官移植患者，年齡<18歲，住院時(shí)間<24h以及臨床資料不全者。

臨床資料收集患者人口學(xué)資料(性別及年齡)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、慢性腎臟病等)，臨床表現(xiàn)，血常規(guī)、血生化、肝腎功能，炎癥反應(yīng)指標(biāo)(降鈣素、C反應(yīng)蛋白)，臨床治療方案等，記錄是否發(fā)生AKI及分期、住院期間腎臟替代治療情況，建立臨床數(shù)據(jù)庫。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用《SPSS 17.0》和Medical統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(百分比)表示，組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)或Pearson卡方檢驗(yàn)。使用受試者工作特征曲線(ROC)及曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)血清肌酐(SCr)及尿素氮(BUN)對(duì)新冠肺炎患者發(fā)生AKI的預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料共有61例新冠肺炎確診患者符合標(biāo)準(zhǔn)入選，其中危重型2例(3.3%)，普通型及輕型59例(96.7%)。入選人群中，男性30例(49.2%)，女性31例(50.8%)，中位年齡45(33.5,57)歲。9例合并高血壓病(14.8%)、3例合并糖尿病(4.9%)、2例慢性腎臟病(CKD)(表1)。

SCr動(dòng)態(tài)演變61例患者入院時(shí)SCr、峰值SCr以及出院SCr水平分別為66(56,75) μmol/L、79(63,86.5) μmol/L和68(59,82) μmol/L，峰值SCr水平明顯高于入院SCr及出院SCr水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 不同時(shí)間血清肌酐水平

AKI發(fā)生情況8例(13.1%)患者發(fā)生AKI，AKI 1期 5例，AKI 2期1例，AKI 3期2例。2例危重型患者均發(fā)生AKI，普通型及輕型患者AKI發(fā)生率為10.2%(6/59)。患高血壓病、糖尿病及CKD等基礎(chǔ)疾病，以及年齡較大的患者，發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)更高(P<0.05)，但兩組患者在性別方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AKI組2例(25%)患者需要腎臟替代治療和機(jī)械通氣,住院時(shí)間更長(zhǎng)[14(11,19.5)dvs18(9.3,38.3)d]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

AKI和非AKI患者的比較AKI組患者入院BUN、入院SCr、峰值SCr以及出院SCr水平均明顯高于非AKI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AKI組的降鈣素原高于非AKI組，血清白蛋白低于非AKI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、直接膽紅素及乳酸脫氫酶，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般資料和臨床結(jié)局的比較

入院時(shí)腎功能預(yù)測(cè)新冠肺炎患者發(fā)生AKI的效能入院BUN、入院SCr及峰值SCr預(yù)測(cè)新冠肺炎患者發(fā)生AKI的AUC分別為0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)(表2、圖2)。

表2 腎臟標(biāo)志物預(yù)測(cè)急性腎損傷的ROC效能

圖2 腎臟標(biāo)志物預(yù)測(cè)急性腎損傷的ROC曲線

患者的臨床結(jié)局及腎功能隨訪本研究中所有新冠肺炎確診患者出院時(shí)無一例死亡。兩例AKI患者住院期間行腎臟替代治療[連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)模式，治療劑量 25 ml/(kg·h)]，其中病例1為年輕女性，無CKD基礎(chǔ)，基礎(chǔ)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)109.6 ml/(min·1.73m2)，住院期間腎臟替代治療15d后腎功能恢復(fù)正常，出院后隨訪腎功能恢復(fù)良好；病例2為老年男性，既往慢性腎臟病3期，基礎(chǔ)eGFR為 48.7 ml/(min·1.73m2)，住院早期使用持續(xù)腎臟替代治療，后期過渡為間斷腎臟替代治療，出院后腎功能未恢復(fù)，依賴腎臟替代治療。

討 論

新冠病毒屬于β冠狀病毒,是感染人類的冠狀病毒家族第7個(gè)成員[6-7]，病毒攻擊人體后可累及心、肺、肝、腎、消化道等造成多臟器功能損害[3]。由于腎臟尤其是腎小管細(xì)胞中高水平表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)，讓腎臟成為新冠病毒感染入侵的重要靶點(diǎn)[2]。近期臨床證據(jù)[8-9]表明，新冠病毒感染者容易引起腎臟損傷，加重病情并導(dǎo)致不良結(jié)局，而且腎臟損傷是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，提高臨床醫(yī)生對(duì)新冠肺炎患者發(fā)生AKI的臨床特征及預(yù)后影響的認(rèn)識(shí)，早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和及早診斷，采取預(yù)防和針對(duì)性治療措施，改善臨床預(yù)后。

目前尚無新冠肺炎患者發(fā)生AKI的大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查研究。徐鋼團(tuán)隊(duì)[8]研究表明，新型冠狀病毒感染群體中，15.5%患者出現(xiàn)SCr升高，而AKI的發(fā)生率為3.2%。Huang等[10]發(fā)表研究發(fā)現(xiàn),進(jìn)入ICU監(jiān)護(hù)治療的新冠肺炎患者AKI的發(fā)生率23%。本研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者出現(xiàn)SCr水平明顯升高(圖1)，AKI整體發(fā)病率為13.1%，59例普通型及輕型患者AKI的發(fā)生率為10.2%，而危重型患者AKI發(fā)生率達(dá)到100%。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和報(bào)道[3,8-12]來看，AKI的發(fā)生率范圍較大(0.5%～23%)，其主要原因可能與研究所在的地域、入選標(biāo)準(zhǔn)、患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)水平以及干預(yù)措施等不同有關(guān)，有待大規(guī)模、多中心、分層次的流行病學(xué)研究進(jìn)一步明確。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在61例新冠肺炎患者中患有高血壓病、糖尿病、CKD的比例分別為14.8%、4.9%、3.3%，這與鐘南山院士團(tuán)隊(duì)[9]數(shù)據(jù)基本一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患高血壓病、糖尿病及CKD等基礎(chǔ)疾病，以及年齡較大的患者，發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)更高(P<0.05)，這些都是發(fā)生AKI的常見危險(xiǎn)因素[11-15]，也是臨床上容易第一時(shí)間獲取的有用信息，臨床實(shí)踐中應(yīng)及時(shí)獲取并轉(zhuǎn)化為警惕AKI發(fā)生的意識(shí)，盡早采取適當(dāng)?shù)姆乐未胧４送?，新冠肺炎臨床診治過程中存在AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如缺氧、休克、膿毒癥、腎毒性藥物、有創(chuàng)治療措施等，有待于大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步危險(xiǎn)因素分析。

目前關(guān)于新型冠狀病毒造成腎臟損傷的病理生理機(jī)制尚未明確。最新的新型冠狀病毒感染腎臟病理檢查[1]發(fā)現(xiàn)，患者腎臟出現(xiàn)不同程度的急性腎小管壞死，免疫組化提示病毒核殼蛋白抗原在腎小管富集，但腎小球損傷并不明顯。但該研究更多地反映危重型新冠肺炎患者的腎臟病理特征，而普通型及輕型患者尚缺乏相關(guān)腎臟活檢病理數(shù)據(jù)。近期多項(xiàng)研究[10,16-17]發(fā)現(xiàn)的新冠肺炎患者出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的病理生理改變，我們的研究也發(fā)現(xiàn)AKI組降鈣素原及C反應(yīng)蛋白水平高于非AKI組，支持炎癥反應(yīng)作用?；谝酝跔畈《靖腥镜哪I臟病理特點(diǎn)[18]，以及“炎癥風(fēng)暴”研究結(jié)果[10,16-17]，有學(xué)者推測(cè)新型冠狀病毒腎臟損傷機(jī)制為病毒入侵誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和病毒直接攻擊引起腎臟損傷，造成SCr或BUN升高、蛋白尿、血尿及AKI[3]。

新冠肺炎患者并發(fā)AKI后，可導(dǎo)致電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境紊亂等一系列病理生理改變，影響患者容量負(fù)荷管理以及藥物治療手段，影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果提示AKI組患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、腎臟替代治療需求增加，但遠(yuǎn)期預(yù)后(90d死亡率、腎臟功能恢復(fù)情況等)有待隨訪后進(jìn)一步分析。因此，早期診斷和預(yù)測(cè)AKI，及時(shí)干預(yù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，AKI早期診斷和預(yù)測(cè)領(lǐng)域的研究備受關(guān)注，不可置否的是，盡管受到多種因素的影響和干擾，SCr依然是目前診斷AKI和評(píng)價(jià)AKI嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，AKI組的入院BUN、入院SCr以及住院期間峰值SCr均明顯高于非AKI組(P<0.05)，進(jìn)一步的ROC曲線分析提示入院尿素氮、入院SCr及峰值SCr預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的AUC分別為0.854(0.740,0.931)、0.830(0.712,0.914)及0.900(0.796,0.962)，都具有良好的預(yù)測(cè)能力，尤其是峰值SCr具有最佳的預(yù)測(cè)效能(圖2及表2)。以往研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，SCr水平上升導(dǎo)致AKI患者死亡率明顯增加，且與上升程度密切相關(guān)；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不同時(shí)間SCr水平，對(duì)預(yù)測(cè)AKI患者腎臟臨床預(yù)后具有不容忽視的價(jià)值[21-22]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者出現(xiàn)SCr明顯改變(圖1)，尤其峰值SCr水平顯著升高，提示潛在不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床高度關(guān)注。因此，動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)測(cè)新冠肺炎患者SCr及BUN的變化，不僅有助于早期預(yù)測(cè)和診斷AKI，避免“沉默器官”損傷被臨床忽視，指導(dǎo)臨床及早采取干預(yù)措施改善預(yù)后，而且有助于預(yù)測(cè)臨床預(yù)后。

綜上所述，新冠肺炎患者的AKI發(fā)病率較高，年齡大、罹患基礎(chǔ)疾病者更容易并發(fā)AKI，影響臨床預(yù)后，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎臟標(biāo)志物有助于AKI的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和早期診斷。由于本研究為單中心研究，樣本較小，具有一定的局限性，有待多中心、大樣本的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證，為新冠肺炎患者AKI臨床診治提供臨床經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。