單用二甲雙胍血糖控制不佳時聯(lián)合西格列汀治療的臨床效果

曾菊麗 羅賢 賀五風(fēng)

[摘要]目的 探討單用二甲雙胍血糖控制不佳時聯(lián)合西格列汀治療的臨床效果。方法 選取2017年1月～2019年10月在我院就診的105例2型糖尿病患者作為研究對象，有5例脫落，最終入組100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為三組，即單純二甲雙胍組（A組）30例、二甲雙胍+阿卡波糖組（B組）35例、二甲雙胍+西格列汀組（C組）35例。比較三組患者治療前后糖化血紅蛋白（HbA1c）、1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG）、丙二醛（MDA）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α），并記錄三組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，B組、C組患者的HbA1c、MDA均低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;B組和C組患者治療后的HbA1c、MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。B組和C組患者的1，5-AG在治療后的不同訪視期均高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;C組患者的1，5-AG在訪視2期和訪視3期均高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。A組和B組患者治療前后的SDF-1α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;C組患者治療后的SDF-1α高于本組治療前及A組和B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。A組和C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 二甲雙胍單藥血糖控制不佳時，聯(lián)合西格列汀和阿卡波糖治療，降HbA1c的程度兩者相當(dāng);但聯(lián)合西格列汀治療的患者血糖波動更小，能減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞受損，可改善動脈粥樣硬化，是一種更佳的降糖方案。

[關(guān)鍵詞]糖化血紅蛋白;血糖波動;1，5-脫水葡萄糖醇;丙二醛;基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α

[中圖分類號] R587 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）9（c）-0064-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of combined treatment with Sitagliptin when blood glucose is poorly controlled with Metformin alone. Methods A total of 105 patients with type 2 diabetes mellitus who were treated in our hospital from January 2017 to October 2019 were selected as the research objects， 5 cases fell out and 100 cases were eventually enrolled. They were divided into three groups by the random number table method， namely Metformin alone group （group A， n=30）， Metformin+Acarbose group （group B， n=35）， and Metformin+Sitagliptin group （group C， n=35）. The glycated hemoglobin （HbA1c）， 1，5-anhydroglucose （1，5-AG）， malondialdehyde （MDA）， stromal cell-derived factor-1α （SDF-1α） before and after treatment were compared among the three groups， and the incidence of adverse reactions was recorded in the three groups. Results After treatment， the HbA1c and MDA in group B and C were lower than those in group A， and the differences were statistically significant （P<0.01）. There were no significant differences in HbA1c and MDA between group B and group C after treatment （P>0.05）. The 1，5-AG in group B and C was higher than that in group A at different visit periods after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The 1，5-AG in group C was higher than that in group B in visit period 2 and visit period 3， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in SDF-1α in group A and group B before and after treatment （P>0.05）. The SDF-1α in group C after treatment was higher than that before treatment and in group A and group B， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The total incidence of adverse reactions in group A and group C was lower than that in group B， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion When blood glucose is poorly controlled with Metformin alone， the combination of Sitagliptin or Acarbose both can reduce the level of HbA1c in a tantamount effect; however， the combination of Sitagliptin has smaller blood glucose fluctuations and can reduce oxidative stress and cellular damage， and can improve atherosclerosis， which is an optimal glucose-lowering program.

[Key words] Glycated hemoglobin; Blood glucose fluctuations; 1，5-anhydroglucose; Malondialdehyde; Stromal cell-derived factor-1α

中國是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，目前患者的治療達(dá)標(biāo)率極低，不到30%[1]，血糖控制不佳造成的并發(fā)癥其危害非常嚴(yán)重。二甲雙胍是一線的基礎(chǔ)降糖藥物，但很多患者單用二甲雙胍治療血糖無法達(dá)標(biāo)，這時需要聯(lián)合其他類別的降糖藥物。本研究在二甲雙胍控制血糖不佳的患者中，加用阿卡波糖和西格列汀，測定各組糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的變化，結(jié)合1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，5-AG）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1α，SDF-1α）等指標(biāo)，綜合評判哪種聯(lián)合治療方案更佳，以期為二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者尋找更精準(zhǔn)的診療方案，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2019年10月在我院就診的105例2型糖尿病患者作為研究對象，有5例脫落，最終入組100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為三組，即單純二甲雙胍組（A組）30例、二甲雙胍+阿卡波糖組（B組）35例、二甲雙胍+西格列汀組（C組）35例。A組中，男14例，女16例;B組中，男18例，女17例;C組中，男16例，女19例。三組患者的性別、年齡、病程、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（postprandial two-hour blood glucose，2 h PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、肝腎功能、血脂等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診2型糖尿病患者（WHO標(biāo)準(zhǔn)，1999）;年齡18～70歲，HbA1c 7.0%～9.0%;使用降壓藥者，降壓藥物保持不變且使用劑量穩(wěn)定至少1個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)（BMI）<19 kg/m2或>35 kg/m2;糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒的患者;嚴(yán)重神經(jīng)病變，糖尿病足;近3個月內(nèi)參加其他臨床藥物研究;惡性腫瘤;臟器功能不全如明顯的心功能不全或肝腎功能不全;研究者認(rèn)為無法安全完成試驗(yàn)或無法安全給藥的任何臨床情況。

退出標(biāo)準(zhǔn)（有下列情況之一者應(yīng)退出本研究）：使用研究藥物時出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)及不能耐受者;依從性差，不能按要求治療、檢查及隨訪者。

1.3方法

所有入選患者繼續(xù)服用二甲雙胍[鹽酸二甲雙胍片（格華止），中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號：AAY0174，規(guī)格：0.5 g×20 T]治療。A組患者二甲雙胍的頻次和劑量都維持原樣，每日總量1500～2000 mg。B組患者采用原二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖（卡博平，杭州中美華東制藥公司，生產(chǎn)批號：1701109）治療，二甲雙胍保持原劑量，阿卡波糖劑量據(jù)餐后血糖情況做調(diào)整，最大劑量為100 mg，tid。C組患者采用二甲雙胍聯(lián)合西格列汀（捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號：R011826）治療，二甲雙胍保持原劑量，西格列汀100 mg/d。觀察周期為12周。

1.4觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較三組患者治療前后HbA1c、1，5-AG、MDA、SDF-1α，并記錄兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1觀察指標(biāo) ?主要觀察指標(biāo)：評估治療前及治療12周時三組患者的HbA1c、1，5-AG、MDA、SDF-1α指標(biāo)變化。1，5-AG在調(diào)整治療方案后每7～10天測量1次，連續(xù)3次。次要觀察指標(biāo)：低血糖、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況。輕度低血糖定義為心慌手抖、出汗、饑餓、頭痛頭暈以及難以集中精力等;嚴(yán)重低血糖定義為意識不清楚和精神意識混亂，如昏迷、抽搐、大小便失禁等。

1.4.2檢測儀器 ?使用702型號全自動生化分析儀（羅氏）及封閉試劑檢查肝腎功能、血脂、血糖。使用iMARK酶標(biāo)儀（Bio-rad）檢測1，5-AG、MDA、SDF-1α。使用601型號Cobase全自動免疫分析儀（羅氏）檢測C肽、胰島素。

1.4.3檢測指標(biāo)的正常值范圍 ?HbA1c：4%～6%;FBG：4.11～6.05 mmol/L;2 h PG：≤7.8 mmol/L;FINS：2.6～24.9 μU/ml;血肌酐：59～104 μmol/L;總膽固醇：2.3～5.2 mmol/L;低密度脂蛋白膽固醇：≤3.34 mmol/L;1，5-AG：≥160 μmol/L;MDA：≤300 nmol/L;SDF-1α：≥50 ng/L。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學(xué)分析;計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者治療前后1，5-AG的比較

三組患者治療前的1，5-AG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在不同訪視期，A組患者治療前后的1，5-AG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組和C組患者的1，5-AG在治療后各訪視期均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;B組和C組患者的1，5-AG在治療后各訪視期均高于A組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與B組治療后同期比較，C組患者的1，5-AG在訪視2期和訪視3期均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2三組患者治療前后HbA1c、MDA、SDF-1α的比較

三組患者治療前的HbA1c、MDA、SDF-1α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;A組患者治療前后的HbA1c、MDA、SDF-1α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組和C組患者治療后的HbA1c、MDA低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;與A組治療后比較，B組和C組患者治療后的HbA1c、MDA均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;C組患者治療后的HbA1c、MDA與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;B組患者治療前后的SDF-1α比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;C組患者治療后的SDF-1α高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;C組患者治療后的SDF-1α高于A組和B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表3）。

2.3三組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

A組和C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;A組與C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

二甲雙胍是基礎(chǔ)一線降糖藥物。α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑屬于二線用藥，兩者均可與二甲雙胍聯(lián)合使用。以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑是針對腸促胰島素系統(tǒng)的新一類口服降糖藥物，近幾年已廣泛應(yīng)用于疾病治療中[2]，有證據(jù)表明DPP-4抑制劑的療效和耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)口服降糖藥[3-6]，這種優(yōu)越性可以從其在預(yù)防和治療糖尿病的權(quán)威指南中的地位上升中看到[7-9]。α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑均可以有效控制餐后血糖的升高，與二甲雙胍聯(lián)用可以進(jìn)一步降低血糖，減少血糖的波動。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍分別加用阿卡波糖及西格列汀，在12周的治療中能夠進(jìn)一步有效降低HbA1c，聯(lián)合治療后的HbA1c均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），但C組患者治療后的HbA1c與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在不良反應(yīng)方面，三組低血糖事件的發(fā)生極少，三組均無嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生;A組和C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示阿卡波糖的不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是腹脹、腹瀉不良反應(yīng)明顯。

以往多用動態(tài)血糖監(jiān)測來評估血糖波動性，近來發(fā)現(xiàn)1，5-AG對血糖波動十分敏感，既具有快速反映高血糖變化的能力，又具有反映血糖平均水平的能力，研究[10-12]顯示，1，5-AG和糖尿病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，其不受飲食、肥胖、運(yùn)動、攝糖量影響，也不受脂肪代謝、肝腎功能、胰島素之外的其他激素影響[13]，而且其日回升率十分穩(wěn)定，可在任何時間采血測定，對高血糖變化反應(yīng)迅速[14]，可作為反映患者1周血糖波動的有效指標(biāo)[15-18]。當(dāng)1，5-AG呈低值時表示近1周血糖控制不佳;當(dāng)1，5-AG呈高值甚正常時，提示過去1～2周血糖控制良好[19]。筆者按照7～10 d為1個訪視期，連續(xù)3次訪視患者，抽血化驗(yàn)1，5-AG，比較不同治療方案之間的血糖變化及血糖波動的差異。本研究結(jié)果顯示，西格列汀與阿卡波糖分別與二甲雙胍聯(lián)用，在相同HbA1c控制水平下，西格列汀患者每次訪視的1，5-AG水平升高更明顯，且與阿卡波糖患者之間有顯著性差異（P<0.05），提示西格列汀組患者血糖波動更小，在減少血糖波動性方面二甲雙胍聯(lián)合西格列汀組明顯優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖組。

另外本研究還評估了氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)MDA和SDF-1α。MDA是由乙醛和甲酸乙酯在堿作用下縮合而得，是體內(nèi)自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，其是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，會引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性。因而測試MDA可反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化的程度，可間接反映細(xì)胞受損的程度。本研究中，與單純二甲雙胍相比，聯(lián)合用藥的MDA均降低，聯(lián)合用藥組之間的MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)合HbA1c以及1，5-AG的變化，提示血糖控制越好，血糖波動越小，可以減少機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，減少脂質(zhì)過氧化的程度，減少細(xì)胞受損。

SDF-1α在心、肝、脾、腎及動脈粥樣斑塊中都有表達(dá)[20]，并廣泛作用于白細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、骨髓祖細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞[21]。SDF-1α及其特異性受體CXCR4在動脈粥樣硬化的炎癥控制和愈合中發(fā)揮著重要的作用[22]。SDF-1α也是DPP-4的一種天然底物，DPP-4抑制劑可以增加SDF-1α的生物利用度和活性，增強(qiáng)SDF-1α/CXCR4軸的激活，已有研究證實(shí)，DPP-4基因敲除或DPP-4抑制劑可增加小鼠心臟中SDF-1α的穩(wěn)定性[21]。另有學(xué)者研究[22]表明，GLP-1可調(diào)控SDF-1/CXCR4 mRNA和蛋白表達(dá)，并由此發(fā)揮促內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）增殖、移行和分化的作用。與單純二甲雙胍和聯(lián)合阿卡波糖治療比較，二甲雙胍聯(lián)合西格列汀組患者的SDF-1α升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示西格列汀可以增加機(jī)體SDF-1α含量，有可能會改善動脈粥樣硬化程度，帶來大血管的獲益。

綜上所述，本研究明確了血糖控制達(dá)標(biāo)、血糖波動小會使機(jī)體獲益。相比單用二甲雙胍降糖以及阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍降糖治療，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可以降低HbA1c，有效減少血糖波動，胃腸道不良反應(yīng)少及低血糖發(fā)生率低，能夠減少機(jī)體脂質(zhì)過氧化的程度，減少細(xì)胞受損程度，還可以增加機(jī)體SDF-1α含量，改善動脈粥樣硬化程度，帶來大血管的獲益。西格列汀聯(lián)合二甲雙胍是一種更佳的降糖治療方案，能為患者帶來更多的獲益，為優(yōu)化降糖方案提供了臨床依據(jù)。

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（收稿日期：2020-03-16）