預(yù)防治療顯著降低侵襲性真菌病發(fā)生率

潘鋒

由中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)（中國(guó)醫(yī)促會(huì)）、中國(guó)醫(yī)促會(huì)血液學(xué)分會(huì)主辦，國(guó)際血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/北京大學(xué)血液病研究所承辦的“中國(guó)醫(yī)促會(huì)血液學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第一屆華夏血液及移植論壇”，2020年9月4～5日在深圳舉行。中國(guó)工程院院士、中國(guó)醫(yī)促會(huì)會(huì)長(zhǎng)韓德民教授在開幕式致辭中表示，年會(huì)為國(guó)際國(guó)內(nèi)血液學(xué)同道學(xué)術(shù)交流搭建了平臺(tái)，希望分會(huì)在血液學(xué)疾病防治、成熟技術(shù)下基層、探索血液學(xué)防治新技術(shù)和學(xué)術(shù)研究等方面不斷取得新的進(jìn)步。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任吳德沛教授，在9月5日舉行的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂版）》（簡(jiǎn)稱“新版診療原則”）發(fā)布會(huì)上接受了筆者采訪。吳德沛教授介紹，新版診療原則反映了近年來國(guó)內(nèi)外最新侵襲性真菌?。↖FD）的臨床診療研究進(jìn)展，更加注重實(shí)用性和引領(lǐng)性，新增了體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容，并對(duì)PCR等一些新的IFD檢測(cè)方法做了推薦，新版診療原則的發(fā)布將有助于更好地規(guī)范IFD診療行為。吳德沛教授指出，在血液腫瘤治療領(lǐng)域尤其是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域，預(yù)防性藥物治療顯著降低了IFD的發(fā)生率，提高了患者生存率。

新版診療原則更新亮點(diǎn)

吳德沛教授首先介紹了新版診療原則的修訂背景和意義。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組于2005年首次制定了血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則，并先后經(jīng)歷多次修訂。近年來，血液腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)的一些新治療手段和方法導(dǎo)致IFD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，使IFD高危人群、流行病學(xué)、診治策略等發(fā)生了變化，同時(shí)IFD的診斷方法也積累了更多的臨床研究數(shù)據(jù)。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組經(jīng)過反復(fù)討論，基于近年來國(guó)內(nèi)外IFD研究新的證據(jù)，參照歐洲癌癥研究和治療組織—感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國(guó)真菌病研究組（MSG）標(biāo)準(zhǔn)、歐洲白血病白血病抗感染委員會(huì)（ECIL）指南等對(duì)我國(guó)原有IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了修訂。新版診療原則結(jié)合中國(guó)國(guó)情納入了中國(guó)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，如預(yù)防性治療和經(jīng)驗(yàn)性治療等，提出了適合中國(guó)人群的IFD診療標(biāo)準(zhǔn)。

吳德沛教授介紹說，修訂診療原則的目的首先是有利于規(guī)范IFD診療行為，有利于全國(guó)不同地區(qū)不同級(jí)別的醫(yī)院盡快接近或達(dá)到同質(zhì)化水平。二是新版診療原則對(duì)IFD疾病的含義、診療方法、檢測(cè)方法等再次做了明確或新的推薦，有利于在全國(guó)范圍開展研究工作和國(guó)際交流。新版診療原則對(duì)IFD流行病學(xué)部分進(jìn)行了修訂，治療方面則仍按預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療及目標(biāo)治療的策略進(jìn)行修訂，診斷體系上保留了確診、臨床診斷、擬診及未確定的診斷分層，新增了體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容。

吳德沛教授說，隨著科技的進(jìn)步和研究方法的改進(jìn)，每個(gè)醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域都會(huì)不斷出現(xiàn)新成果新進(jìn)展，因此指南、共識(shí)、診療原則也需要與時(shí)俱進(jìn)，緊跟時(shí)代步伐及時(shí)更新。最新發(fā)布的第六版診療原則是第五版的延續(xù)，納入了多個(gè)近年來國(guó)內(nèi)外最新的IFD臨床研究證據(jù)，主要“亮點(diǎn)”是從以下幾個(gè)方面較好地反映了IFD的診療進(jìn)展和成果。一是近年來不斷有新的分子靶向藥物問世并開始應(yīng)用于血液腫瘤治療，但腫瘤分子靶向治療后由于患者免疫功能發(fā)生了變化導(dǎo)致感染真菌風(fēng)險(xiǎn)增加，IFD發(fā)生率增高。新版診療原則在有關(guān)IFD危險(xiǎn)因素中重新定義了IFD高危人群，將接受腫瘤分子靶向治療的患者納入了高危人群。

第二是近年來IFD診斷進(jìn)展較快，從低分辨CT發(fā)展到高分辨CT，提高了影像學(xué)診斷的準(zhǔn)確性，PCR、二代測(cè)序技術(shù)等的應(yīng)用為臨床提供更多的檢測(cè)手段和診斷參考，這些新技術(shù)在新版診療原則中都給予了推薦。

第三是為使對(duì)真菌的治療更加有針對(duì)性，新版診療原則建議進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)，以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用藥物。中國(guó)醫(yī)院侵襲性真菌病監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHIF-NET）2015～2017年的藥敏監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，白念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)唑類敏感性總體保持敏感，但熱帶念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑的敏感性下降，光滑念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性有所下降，耐藥比例可高達(dá)50%。同時(shí)，CHIF-NET也監(jiān)測(cè)到棘白菌素耐藥的光滑念珠菌和熱帶念珠菌菌株，唑類耐藥的曲霉菌總體較為少見。

第四是由于不同藥物之間存在相互作用，不同患者個(gè)體之間存在藥物代謝和免疫學(xué)等方面的差異，新版診療原則中新增了治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)的推薦，建議通過藥物濃度監(jiān)測(cè)來評(píng)估用藥是否真正達(dá)到了有效治療濃度。

IFD是血液腫瘤重要死亡原因

吳德沛教授介紹說，真菌是廣泛存在于自然界的一種生物，大部分時(shí)間真菌與人“和平共處”，只有在機(jī)體免疫功能低下時(shí)，部分真菌才會(huì)侵襲人體并導(dǎo)致器官損害和疾病。IFD是指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病，IFD增加了患者的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常見的致病菌，真菌血癥以念珠菌多見，肺部IFD以絲狀真菌為主，其中曲霉菌是主要致病菌。CHIF-NET的2015～2017年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在從全國(guó)77家醫(yī)院念珠菌血癥患者中分離鑒定出的4010株念珠菌中，最常見的病原菌依次為白念珠菌，占32.9%，近平滑念珠菌，占27.1%，熱帶念珠菌，占18.7%，光滑念珠菌，占12.0%，但在內(nèi)科住院病房分離的菌株中最常見的是熱帶念珠菌，占37.3%。近年來隨著唑類藥物預(yù)防的廣泛應(yīng)用，非曲霉菌屬絲狀真菌的比例呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。

吳德沛教授介紹，國(guó)內(nèi)前瞻性多中心流行病學(xué)研究（CAESAR研究）顯示，在中國(guó)接受一般化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1%，其中骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓細(xì)胞白血病（AML）的IFD發(fā)生率最高。接受造血干細(xì)胞移植的患者中確診和臨床診斷IFD的發(fā)生率7.7%，擬診IFD為19%，在移植6個(gè)月后異體造血干細(xì)胞移植確診和臨床診斷IFD累計(jì)發(fā)生率顯著增高。

吳德沛教授強(qiáng)調(diào)，IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要死亡原因之一，造血干細(xì)胞移植后患者因各種并發(fā)癥而死亡的總病死率約為15%，而IFD相關(guān)病死率可高達(dá)30%～50%。國(guó)內(nèi)多中心研究數(shù)據(jù)顯示，血液惡性疾病接受化療患者總病死率僅為1.5%，確診和臨床診斷的IFD患者病死率為11.7%。造血干細(xì)胞移植后死亡病例中18.6%為IFD相關(guān)，造血干細(xì)胞移植合并確診IFD、臨床診斷IFD和擬診IFD病死率分別為31.3%、21.7%和22.9%。IFD對(duì)異體造血干細(xì)胞移植患者生存具有顯著影響，IFD相關(guān)病死率為16.2%，顯著高于自體造血干細(xì)胞移植。

吳德沛教授介紹說，IFD的主要危險(xiǎn)因素包括：一是血液惡性腫瘤患者需要接受放化療或造血干細(xì)胞移植，整個(gè)治療過程中極大地抑制了患者的免疫功能，從而導(dǎo)致IFD感染風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊哂捎诿庖吖δ茌^差，一旦發(fā)生IFD后如不給予及時(shí)有效治療將產(chǎn)生嚴(yán)重后果。二是接受造血干細(xì)胞移植的患者長(zhǎng)期處于免疫低下狀態(tài)，在治療原發(fā)疾病的同時(shí)其機(jī)體免疫功能需要相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間才能恢復(fù)。三是一些抗病毒藥物導(dǎo)致骨髓抑制，以及重度粒細(xì)胞缺乏、超過10天的長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用免疫抑制劑或移植后出現(xiàn)移植物抗宿主病（GVHD）等。四是是患者有糖尿病等合并癥，以及未在全環(huán)境保護(hù)條件下接受化療或造血干細(xì)胞移植。

吳德沛教授特別介紹說，近年來腫瘤分子靶向治療藥物的應(yīng)用也導(dǎo)致IFD風(fēng)險(xiǎn)增高。腫瘤分子靶向治療雖然改善了血液惡性腫瘤患者的預(yù)后，但由于會(huì)影響到患者的免疫功能而導(dǎo)致真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加和IFD。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在接受布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑治療的復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者中，IFD發(fā)生率可達(dá)7.1%，其中81.8%為曲霉菌，多數(shù)發(fā)生在BTK抑制劑使用的前3個(gè)月之內(nèi)。此外，發(fā)生IFD的患者中40%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，因此腫瘤分子靶向治療是一把“雙刃劍”，其所致的IFD高風(fēng)險(xiǎn)給臨床工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

預(yù)防治療降低IFD發(fā)生率

吳德沛教授介紹說，新版診療原則將IFD診斷仍分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個(gè)級(jí)別，每個(gè)級(jí)別都有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。確診IFD分為深部組織真菌感染和真菌血癥，臨床診斷、擬診和未確定需綜合宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)判定。目前IFD診斷最大的難點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)病原菌，影像學(xué)和微生物學(xué)檢查在IFD臨床診斷中具有重要意義。影像學(xué)檢查是目前IFD診斷的重要手段，有助于判斷感染部位、病灶數(shù)量和大小、局部浸潤(rùn)、感染類型，指導(dǎo)CT引導(dǎo)穿刺活檢以及相應(yīng)部位支氣管鏡檢和肺泡灌洗，是IFD臨床診斷重要參照標(biāo)準(zhǔn)之一。肺部是IFD常見的損害器官，但當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型時(shí)僅憑影像學(xué)診斷IFD仍存在一定困難。

真菌抗原檢測(cè)是IFD診斷的重要微生物學(xué)檢查，其中半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）和（1，3）-β-D-葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）在新版診療原則中都被推薦做為IFD早期診斷的重要篩選指標(biāo)，多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)真菌核酸，可以幫助在確診患者的無(wú)菌組織中進(jìn)一步確定病原，但GM試驗(yàn)、G試驗(yàn)、PCR試驗(yàn)也都各有其不足，需要結(jié)合臨床、影像學(xué)檢查綜合判斷。盡管PCR檢測(cè)血液及BALF中核酸在IFD的診斷中具有較好的敏感度和特異度，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的試劑盒，目前僅推薦作為輔助IFD診斷的微生物學(xué)證據(jù)。二代測(cè)序技術(shù)（NGS）對(duì)于明確診斷有困難的疑難病例，有助于排除IFD診斷。

吳德沛教授說，新版診療原則建議IFD治療仍遵循預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療及目標(biāo)治療的四級(jí)治療策略，預(yù)防治療包括初級(jí)預(yù)防和再次預(yù)防。在血液惡性腫瘤治療領(lǐng)域尤其是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域，預(yù)防性藥物治療顯著降低了患者IFD的發(fā)生率，提高了患者生存率。

吳德沛教授介紹，初級(jí)預(yù)防是指具有IFD高危因素的患者，出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFD發(fā)生。研究提示IFD發(fā)生率大于5%的人群通過抗真菌預(yù)防治療獲益，IFD發(fā)生率大于10%的高危人群獲益顯著。國(guó)內(nèi)多中心研究提示，惡性血液病接受化療患者依據(jù)IFD獨(dú)立危險(xiǎn)因素將患者分為三組，高危組IFD發(fā)生率為17.5%，中危組IFD發(fā)生率為6.4%，低危組IFD發(fā)生率為1.2%，高危組和中危組患者抗真菌預(yù)防治療獲益。造血干細(xì)胞移植患者接受預(yù)防治療能顯著降低IFD發(fā)生和系統(tǒng)性抗真菌藥物使用。再次預(yù)防是指對(duì)既往具有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達(dá)到完全或部分緩解后再次接受化療或造血干細(xì)胞移植時(shí)，給予抗真菌藥物以預(yù)防再次發(fā)生IFD。

吳德沛教授介紹，經(jīng)驗(yàn)治療以持續(xù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4～7 d無(wú)效，作為啟動(dòng)治療的主要標(biāo)準(zhǔn)，推薦適用于IFD高?；颊?，血液病患者IFD病原體中曲霉菌多見，因此經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。診斷驅(qū)動(dòng)治療是指患者在無(wú)臨床感染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無(wú)效，或尚未達(dá)到確診或臨床診斷IFD等情況時(shí)給予抗真菌治療。與經(jīng)驗(yàn)治療比較，診斷驅(qū)動(dòng)治療更適合于IFD低?；颊?。IFD目標(biāo)治療是指患者達(dá)到臨床診斷或確診標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抗真菌治療，由于感染病原菌較為明確，可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。

吳德沛教授說，新版診療原則通過給所有的血液病患者“畫像”，將患者分為真菌感染高危、中危、低危人群，然后根據(jù)危險(xiǎn)度分層來決策診斷和治療方案，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。對(duì)高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性治療可以減少IFD發(fā)生和相關(guān)死亡，而低危患者由于IFD發(fā)生率很低就不一定需要十分積極地采取預(yù)防治療措施，以避免出現(xiàn)藥物毒副作用和耐藥等問題。

吳德沛教授介紹，新版診療原則新了增體外藥敏試驗(yàn)、治療性藥物濃度監(jiān)測(cè)相關(guān)內(nèi)容。通常實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行真菌藥敏試驗(yàn)的目的是為檢測(cè)獲得性耐藥，避免或減少臨床治療失敗。新版診療原則建議實(shí)驗(yàn)室并非要對(duì)所有分離株進(jìn)行常規(guī)藥敏試驗(yàn)，只有來自嚴(yán)重感染部位的分離株，需要長(zhǎng)期抗真菌治療的分離株，或抗真菌治療過程中需要藥敏試驗(yàn)的分離株才需要進(jìn)行真菌藥敏試驗(yàn)。此外如果真菌耐藥與治療失敗相關(guān)，則實(shí)驗(yàn)室應(yīng)及時(shí)完成真菌藥敏試驗(yàn)。

吳德沛教授認(rèn)為，IFD診療是一個(gè)從預(yù)防到治療的全鏈條過程，預(yù)防比治療更重要，因?yàn)橐坏┐_診IFD后再進(jìn)行治療的費(fèi)用是巨大的且患者要承受更多的疾病痛苦。目前，臨床所見真正能夠達(dá)到確診IFD標(biāo)準(zhǔn)的患者比例并不高，對(duì)這類患者的治療目標(biāo)是徹底治愈IFD，減少IFD相關(guān)死亡。但對(duì)于大部分沒有達(dá)到確診IFD的患者則要關(guān)口前移，通過預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療積極預(yù)防疾病進(jìn)展。

吳德沛教授說，除IFD外巨細(xì)胞病毒（CMV）相關(guān)并發(fā)癥也是異基因造血干細(xì)胞移植患者常見的問題，也是造成患者死亡的主要原因之一。CMV不僅可造成實(shí)體器官的病變和損害，而且還會(huì)對(duì)患者造血功能和生長(zhǎng)發(fā)育等造成間接損害，因此CMV是造血干細(xì)胞移植過程中需要特別關(guān)注和認(rèn)真處理的一個(gè)臨床問題，這其中藥物預(yù)防巨細(xì)胞病毒的活化非常關(guān)鍵。目前我國(guó)學(xué)者已在CMV診療方面已積累了較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，臨床工作中遵循國(guó)際通用的診斷和治療策略，在常規(guī)開展病毒血癥監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上一旦發(fā)現(xiàn)CMV及時(shí)啟動(dòng)搶先治療，總體上取得了比較好的效果。吳德沛教授表示，未來中國(guó)侵襲性真菌感染工作組將來還會(huì)根據(jù)國(guó)內(nèi)外IFD研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐成果，繼續(xù)對(duì)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》進(jìn)行更新和修訂。

專家簡(jiǎn)介

吳德沛，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科主任、國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心常務(wù)副主任、江蘇省血液研究所副所長(zhǎng)、蘇州大學(xué)造血干細(xì)胞移植研究所所長(zhǎng)。第十三屆全國(guó)政協(xié)委員、全國(guó)優(yōu)秀科技工作者、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(kù)專家委員會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員。以第一完成人身份獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，獲第十八屆吳楊醫(yī)藥獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。