糖尿病病情進(jìn)展敏感性的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)研究

李哲　翁玉玲　葉柱均　陳加家　朱振武　廖學(xué)權(quán)

【摘要】 目的 探討1， 5-脫水葡萄糖醇（1， 5-AG）與氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性， 篩選出能反映糖尿病病情進(jìn)展的敏感性指標(biāo)， 對(duì)糖尿病的病情監(jiān)測(cè)、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。方法 71例2型糖尿病（T2DM）患者作為研究對(duì)象， 采用重組賴脯胰島素25干預(yù)3個(gè)月。分析氧化應(yīng)激指標(biāo)與各代謝指標(biāo)的相關(guān)性、血清超氧化物歧化酶（SOD）的偏相關(guān)、24 h尿游離8-異前列腺素F2α分泌率（8-iso-PGF2α/Cr）的偏相關(guān)。結(jié)果 共進(jìn)行了173例次有效檢測(cè)。1， 5-AG與SOD呈負(fù)相關(guān)， 糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化血清白蛋白（GA）、空腹血糖（FBG）、平均血糖（MBG）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）、膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）與SOD呈正相關(guān)性（r=-0.293、0.442、0.337、0.446、0.323、0.182、0.309、0.331、0.447， P<0.05）;l， 5-AG與24 h尿8-iso-PGF2α/Cr呈負(fù)相關(guān)， HbA1c、GA、FBG、MBG、MAGE、MODD、餐后血糖的時(shí)間與曲線下面積增值（LAUC）與24 h尿8-iso-PGF2α/Cr呈正相關(guān)（r=-0.502、0.275、0.296、0.187、0.243、0.689、0.541、0.463， P<0.05）。僅TG、CHO、HbA1c、FBG、MODD與SOD的相關(guān)性保留， 而MBG和SOD的相關(guān)性經(jīng)CHO或TG調(diào)整后均消失（r=0.111、0.146， P>0.05）;1， 5-AG、GA、MAGE和SOD的相關(guān)性經(jīng)HbA1c調(diào)整后消失（r=-0.019、-0.068、0.076， P>0.05）。只有MAGE、1， 5-AG與8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性保留， 而HbA1c、GA、FBG、MBG和8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性經(jīng)1， 5-AG調(diào)整后均消失（r=-0.073、0.003、0.020、-0.031， P>0.05）;MODD、LAUC和8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性經(jīng)MAGE調(diào)整后亦消失（r=0.029、-0.066， P>0.05）。結(jié)論 1， 5-AG可以反映T2DM患者體內(nèi)氧化應(yīng)激活化程度， 為糖尿病的病情監(jiān)測(cè)、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 1， 5-脫水葡萄糖醇;超氧化物歧化酶;8-異前列腺素F2α;2型糖尿病

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.28.039

血糖和糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin， HbA1c）是臨床工作中用于檢測(cè)、評(píng)價(jià)血糖控制的主要指標(biāo)， 世界衛(wèi)生組織和歐洲、美國(guó)的糖尿病組織均推薦FBG、餐后2 h血糖和HbA1c作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)[1]。但血糖指標(biāo)僅能反映患者即時(shí)血糖水平， HbA1c反映的是患者近2～3個(gè)月的平均血糖情況， 這些指標(biāo)均不能反映出血糖的波動(dòng)情況[2]。有資料顯示， 短時(shí)間內(nèi)的高低血糖交替比高血糖本身危害性更大。糖尿病周圍神經(jīng)病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一就是血糖變異度， 且血糖的過(guò)度波動(dòng)加速了T2DM患者視網(wǎng)膜病變 [3]。

傳統(tǒng)的糖尿病檢測(cè)指標(biāo)（血糖和HbA1c）不能動(dòng)態(tài)反映血糖的變化過(guò)程， 也不是病情進(jìn)展的敏感指標(biāo)， 選擇一種能更有效反映血糖波動(dòng)及病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)， 對(duì)糖尿病病情控制評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷有重要意義[4]。為此， 本研究擬對(duì)糖尿病患者病情狀況、血糖水平與1， 5-脫水葡萄糖醇（1， 5-Anhydroglucitol， 1， 5-AG）、8-iso-PGF2α、SOD等綜合指標(biāo)進(jìn)行分析， 篩選出能反映糖尿病病情進(jìn)展的敏感性指標(biāo)， 對(duì)糖尿病的病情監(jiān)測(cè)、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2018年3月～2019年3月在本院就診的71例T2DM患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];年齡18～60歲;病程>3個(gè)月;HbA1c為7%～13%;患者對(duì)醫(yī)師告知的各種風(fēng)險(xiǎn)及事項(xiàng)表示理解， 并填寫風(fēng)險(xiǎn)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近2個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;合并慢急性感染;高血壓患者;既往有腦卒中史;妊娠期或哺乳期女性。研究方案堅(jiān)持生命倫理的社會(huì)價(jià)值， 經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1. 2 方法 采用重組賴脯胰島素25（甘李藥業(yè)股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字S20063004， 規(guī)格：3 ml∶300 U）治療3個(gè)月， 皮下注射， 總量為0.5 U/kg， 其中40%為長(zhǎng)效用藥， 每天晚上睡前21：00時(shí)注射;剩余60%平均分配在三餐餐前注射， 治療期間每3天電話隨訪1次， 每2周門診隨訪1次， 對(duì)患者的生活方式和飲食習(xí)慣進(jìn)行個(gè)性化干預(yù)， 并及時(shí)調(diào)整胰島素劑量。以HbA1c<7%作為血糖控制目標(biāo)。

1. 3 觀察指標(biāo) 氧化應(yīng)激指標(biāo)包括24 h尿8-iso-PGF2α/Cr和SOD。代謝指標(biāo)包括血清1， 5-AG、HbA1c、GA、FBG、MBG、MAGE、MODD和LAUC、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、CHO、TG。分析氧化應(yīng)激指標(biāo)與各代謝指標(biāo)的相關(guān)性、SOD的偏相關(guān)、8-iso-PGF2α/Cr的偏相關(guān)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。8-iso-PGF2α/Cr、SOD與代謝指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析， 兩變量相關(guān)性在控制其他變量的線性影響下采用偏相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 Pearson相關(guān)分析 共進(jìn)行了173例次有效檢測(cè)。l， 5-AG與SOD呈負(fù)相關(guān)， HbA1c、GA、FBG、MBG、MAGE、MODD、CHO、TG與SOD呈正相關(guān)性（r=-0.293、0.442、0.337、0.446、0.323、0.182、0.309、0.331、0.447， P<0.05）;l， 5-AG與24 h尿8-iso-PGF2α/Cr呈負(fù)相關(guān)， HbA1c、GA、FBG、MBG、MAGE、MODD、LAUC與24 h尿8-iso-PGF2α/Cr呈正相關(guān)（r=-0.502、0.275、0.296、0.187、0.243、0.689、0.541、0.463， P<0.05）。見表1。

2. 2 偏相關(guān)分析

2. 2. 1 SOD的偏相關(guān)分析 僅TG、CHO、HbA1c、FBG、MODD與SOD的相關(guān)性保留， 而MBG和SOD的相關(guān)性經(jīng)CHO或TG調(diào)整后均消失（r=0.111、0.146， P>0.05）;1， 5-AG、GA、MAGE和SOD的相關(guān)性經(jīng)HbA1c調(diào)整后消失（r=-0.019、-0.068、0.076， P>0.05）。

2. 2. 2 8-iso-PGF2α/Cr的偏相關(guān)分析 只有MAGE、1， 5-AG與8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性保留， 而HbA1c、GA、FBG、MBG和8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性經(jīng)1， 5-AG調(diào)整后均消失（r=-0.073、0.003、0.020、-0.031， P>0.05）;MODD、LAUC和8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性經(jīng)MAGE調(diào)整后亦消失（r=0.029、-0.066， P>0.05）。

3 討論

相關(guān)小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)：T2DM中存在氧化應(yīng)激。長(zhǎng)期高血糖時(shí)， 機(jī)體存在下列變化：糖基化和糖氧化產(chǎn)物形成增加， 體內(nèi)活性氧自由基簇（ROS）生成增多， SOD缺乏[5]。線粒體中ROS生成過(guò)多被認(rèn)為是連接血糖升高和血管并發(fā)癥生化途徑中的主要環(huán)節(jié)。血糖不穩(wěn)定引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致心、腦、腎以及大血管、微血管、神經(jīng)等組織或者臟器損害的淵藪， 是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因[6]。MAGE與氧化損傷的各種標(biāo)記物具有一定的相關(guān)性[7]。T2DM患者外周血單核細(xì)胞中的P66SFic基因表達(dá)增多， 并和體內(nèi)顯示氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志物8-iso-PGF2α水平相關(guān)。翟迎九[8]等通過(guò)對(duì)276例T2DM患者的血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)， 血糖波動(dòng)振幅與尿中氧化指標(biāo)8-iso-PGF2α的水平高度相關(guān)。

血清SOD和24 h尿游離8-iso-PGF2α/Cr能夠較靈敏地反映出機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化物的程度。余舒杰等[9]研究表明， 糖尿病患者體內(nèi)血清SOD活性降低;Davi的研究表明， 8-iso-PGF2α具有生物活性及高度的穩(wěn)定性， 是評(píng)估氧化應(yīng)激反應(yīng)的可靠指標(biāo)。

1， 5-AG作為血糖波動(dòng)短期評(píng)價(jià)指標(biāo)， 正在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行同步臨床監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)。韓國(guó)一項(xiàng)研究表明， 低血糖評(píng)分與1， 5-AG水平呈負(fù)相關(guān)。相關(guān)研究選取1型糖尿病患者， 對(duì)肥胖、血糖波動(dòng)、1， 5-AG及HbA1c等指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)性研究， 提示1， 5-AG可能與美國(guó)I型糖尿病青年患者中肥胖及病情進(jìn)展有關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示， TG、CHO、HbA1c、FBG、MODD與SOD的相關(guān)性保留;MAGE、1， 5-AG與8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性保留。進(jìn)一步的分析提示， 1， 5-AG與8-iso-PGF2α/Cr的相關(guān)性較強(qiáng)， MAGE亦如此， 經(jīng)偏相關(guān)分析后其他血糖檢測(cè)指標(biāo)與8-iso-PGF2α/Cr相關(guān)性消失。而與SOD主要相關(guān)的指標(biāo)較多， 如TG、CHO、HbA1c、FBG、MODD， 這一結(jié)果同時(shí)表明8-iso-PGF2α/Cr的產(chǎn)生和釋放可能與血糖波動(dòng)關(guān)系更為密切， 而SOD的代謝過(guò)程可能主要與由HbA1c反映的慢性高糖狀態(tài)引起的糖代謝紊亂以及脂代謝紊亂有關(guān)。

綜上所述， 1， 5-AG可以反映T2DM患者體內(nèi)氧化應(yīng)激活化程度， 為糖尿病的病情監(jiān)測(cè)、治療評(píng)價(jià)和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

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[收稿日期：2020-06-04]