炎癥性腸病合并EB病毒感染的研究進(jìn)展

周聯(lián)玉 繆應(yīng)雷

[摘要]炎癥性腸?。↖BD）是一種病因不明的慢性特發(fā)性炎癥性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療藥物主要包括5-氨基水楊酸類(lèi)、激素、生物制劑、免疫抑制劑等，但長(zhǎng)期使用激素、免疫抑制劑等藥物的患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。EB病毒感染屬于IBD機(jī)會(huì)性感染，近年來(lái)，IBD合并EB病毒感染導(dǎo)致難治性IBD、EB病毒相關(guān)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病、淋巴瘤、嗜血細(xì)胞綜合征等報(bào)道逐漸增多。本文介紹了IBD合并EB病毒感染的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、內(nèi)鏡及組織學(xué)表現(xiàn)和治療的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]炎癥性腸病;EB病毒;機(jī)會(huì)性感染;治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R574? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）9（b）-0024-04

Research progresson inflammatory bowel disease combined with Epstein-Barr virus infection

ZHOU Lian-yu? ?MIAO Ying-lei

Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan Province， Kunming? ?650032， China

[Abstract] Inflammatory bowel disease （IBD） is a kind of chronic idiopathic inflammatory diseases， its pathogenesis is not clear. The treatments including 5-aminosalicylic acid， adrenocortical hormone， biological agents， immunosuppressor， etc. However， adrenocortical hormone and immunosuppressor increase the risk of opportunistic infection in patients. Epstein-Barr virus infection is an opportunistic infection of IBD. In recent years， the reports about EBV infection in IBD led to refractory IBD， EBV-related lymphoproliferative diseases， lymphoma， and haemophilic cell syndromewere increasing. The progress of the epidemiology， clinical features， endoscopic and histological detection and treatment of EBV infection in IBD was presented.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Epstein-Barr virus; Opportunistic infection; Treatment

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）、克羅恩?。–rohn′s disease，CD）及未分型的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease unclassified，IBDU），其發(fā)病機(jī)制不明，可能與免疫、遺傳、環(huán)境等因素相關(guān)，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、黏液血便、腹部包塊等。既往的研究表明，與發(fā)展中國(guó)家相比，西方發(fā)達(dá)國(guó)家的IBD患病率較高，1980～2016年，西方工業(yè)化國(guó)家平均每年IBD的患病率為（6.3～81.5）/10萬(wàn)[1-2]，自1990年以來(lái)，亞太地區(qū)國(guó)家伴隨著工業(yè)化的改變，IBD的發(fā)病率逐漸上升，亞太地區(qū)年平均發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)，其中印度的發(fā)病率最高，為9.31/10萬(wàn)，其次為中國(guó)的3.64/10萬(wàn)[3]。根據(jù)保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)，2008年美國(guó)CD和UC的醫(yī)療人均支出分別為8265美元和5066美元[4-5]，現(xiàn)在，美國(guó)IBD患者的醫(yī)療費(fèi)用比未患IBD的患者高3倍[6]。2004～2016年，加拿大IBD患者的年平均醫(yī)療費(fèi)用為447加元，此外還有一些額外的間接費(fèi)用需考慮[7]。IBD具有慢性、復(fù)發(fā)性、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的個(gè)人生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)公共衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)和壓力。5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑、生物制劑等是目前用于治療IBD的常用藥物，但長(zhǎng)期使用激素、免疫抑制劑等藥物增加了IBD機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，如EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染[8]。

EBV由Epstein和Barr于1964年在非洲兒童的Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其基因組是由雙鏈DNA組成，是一種嗜人類(lèi)淋巴細(xì)胞病毒的皰疹病毒，主要感染人類(lèi)口咽部的上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，可通過(guò)唾液、血液傳播，人群感染EBV后，在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，感染B淋巴細(xì)胞，被感染的B淋巴細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后可造成全身感染并潛伏在人體內(nèi)[9]。在人群中，超過(guò)90%的人曾感染EBV，感染后病毒在記憶B淋巴細(xì)胞中建立潛伏感染，終生攜帶病毒，兒童原發(fā)性感染通常無(wú)癥狀，免疫功能抑制或某些觸發(fā)因素可使?jié)摲腥镜腅BV被激活，從而引起病毒血癥[10]。EBV被列為可能致癌的人類(lèi)腫瘤病毒之一，被認(rèn)為與惡性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等有關(guān)，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、慢性活動(dòng)性EBV感染、EBV相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增生性疾病[11]。

1 IBD合并EBV感染的流行病學(xué)

IBD合并EBV感染包括慢性活動(dòng)性EBV感染、原發(fā)性EBV感染，當(dāng)T細(xì)胞免疫監(jiān)視功能受損時(shí)，EBV潛伏感染基因的表達(dá)增強(qiáng)，從而促進(jìn)病毒感染的B細(xì)胞的增殖，進(jìn)而激活潛伏的EBV致病稱(chēng)為慢性活動(dòng)性EBV感染，而原發(fā)性EBV感染是指首次感染EBV[10]。男性、體重指數(shù)低、吸煙、病程長(zhǎng)、使用免疫抑制劑、疾病活動(dòng)期等被認(rèn)為是感染病毒的危險(xiǎn)因素[12]。既往的研究表明，IBD患者EBV感染的患病率明顯增高，在重癥、UC、男性患者中更為顯著[13-14]。IBD患者EBV感染患病率為33.3%，而正常人患病率為7.5%，且EBV感染患病率與疾病活動(dòng)之間存在顯著的相關(guān)性[8]。在難治性IBD中，60%的患者腸道組織EBV編碼的RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）陽(yáng)性，而非難治性IBD中只有25%的患者EBER陽(yáng)性[15]。

在免疫缺陷的宿主中，EBV可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增殖性疾病、淋巴瘤和嗜血細(xì)胞綜合征的發(fā)生[16]。EBV潛伏基因與癌基因的相互作用導(dǎo)致宿主細(xì)胞周期紊亂，包括促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變和抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)EBV相關(guān)腫瘤、淋巴增殖性疾病的發(fā)展[17]。

2 IBD患者EBV感染的臨床特點(diǎn)

感染EBV后潛伏期為5～15 d，約半數(shù)的患者有前驅(qū)癥狀，如全身不適、頭痛、畏寒、鼻塞、惡心、嘔吐、食欲不振、稀便等;IBD患者合并EBV感染主要表現(xiàn)為在腹痛、黏液血便、腹瀉等癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、淋巴結(jié)腫大、脾腫大、肝腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血、皮疹等[18]。Pezhouh等[15，19]對(duì)難治性IBD與EBV感染的相關(guān)性進(jìn)行研究，將手術(shù)切除的結(jié)腸標(biāo)本進(jìn)行EBER原位雜交，結(jié)果提示EBER陽(yáng)性與炎癥和粘膜潰瘍深度成正相關(guān)。Bertalot等[20]報(bào)道年輕男性UC患者，病情加重后使用激素誘導(dǎo)緩解治療無(wú)效，血清EBV抗體陽(yáng)性，結(jié)腸活檢提示實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)EBVDNA呈陽(yáng)性，確診為UC合并EBV感染，激素聯(lián)合抗病毒治療后病情得到控制，提示EBV感染與疾病活動(dòng)相關(guān)。

使用免疫抑制劑的IBD患者更易出現(xiàn)EBV感染，從而導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合征和淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[21-23]，淋巴瘤更易出現(xiàn)在年輕男性IBD患者中[23-24]。Magro等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究納入379名人員（297名為IBD患者，82名為正常人），其中90%以上的患者有EBV抗體，實(shí)驗(yàn)組治療藥物分別為5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗、英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤，在IBD患者中，使用英夫利昔單抗、英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤、硫唑嘌呤治療的患者EBV感染的患病率高于使用5-氨基水楊酸治療的患者。Juan等[25]報(bào)道長(zhǎng)期使用英夫利昔單抗、硫唑嘌呤治療的男性CD患者，出現(xiàn)難治性直腸潰瘍，切除病變直腸行EBER檢測(cè)后確診為EBV陽(yáng)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。Hamanaka等[26]報(bào)道年輕男性CD患者，10年來(lái)長(zhǎng)期使用英夫利昔單抗、硫唑嘌呤維持治療，后被診斷為EBV陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。Moran等[27]報(bào)道CD患者長(zhǎng)期使用英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、激素等治療，后確診為EBV相關(guān)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，最后進(jìn)展為霍奇金淋巴瘤。長(zhǎng)期使用免疫抑制劑治療的IBD患者因其免疫調(diào)節(jié)失衡、免疫抑制作用，易出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染，EBV感染的風(fēng)險(xiǎn)增高。IBD合并EBV感染加重炎癥反應(yīng)，延長(zhǎng)誘導(dǎo)緩解時(shí)間，增加EBV相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾病、EBV相關(guān)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 EBV檢測(cè)

3.1血清學(xué)檢測(cè)

人感染EBV后，病毒膜殼抗原（viral capsid antigen，VCA）、早期抗原（early antigen，EA）和EBV核抗原（EB nuclear antigen，EBNA）可誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)抗體。VCA IgM抗體是原發(fā)感染的最佳標(biāo)志物，再度激活時(shí)無(wú)IgM，陽(yáng)性率為100%，可在人體內(nèi)持續(xù)存在4～8周;VCA IgG抗體陽(yáng)性代表既往和新近感染，陽(yáng)性率為100%，可終生存在人體內(nèi);EBNA抗體有助于嗜異性抗體陰性病人的診斷，陽(yáng)性率為100%，在人體內(nèi)終生存在;EA抗體在重癥單核細(xì)胞增多癥患者、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者中出現(xiàn);若VCA IgM、EAIgG呈陽(yáng)性，提示EBV活動(dòng)感染;EBV感染還應(yīng)聯(lián)合血清EB-DNA檢測(cè)，若實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)血中EBVDNA呈陽(yáng)性，則提示EBV活動(dòng)感染[28]。

3.2內(nèi)鏡及組織學(xué)檢測(cè)

UC內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為結(jié)腸彌漫性的黏膜和黏膜下的潰瘍，組織學(xué)表現(xiàn)為黏膜和黏膜下層的炎癥反應(yīng)，灶性淋巴樣增生，組織血管增多，輕度水腫，常見(jiàn)隱窩膿腫;CD內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為胃腸道節(jié)段性、跳躍性的透壁炎癥，局限性的阿弗他潰瘍、線(xiàn)性潰瘍、鋪路石征象，組織學(xué)表現(xiàn)為斑片狀的透壁性炎癥，組織明細(xì)水腫，灶性淋巴樣增生，可見(jiàn)淋巴結(jié)上皮細(xì)胞樣肉芽腫[29]。EBV感染內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為彌漫性的黏膜淺層、不規(guī)則的小潰瘍，主要累及結(jié)腸和小腸，組織學(xué)表現(xiàn)為硬膜內(nèi)炎癥伴淋巴浸潤(rùn)、裂隙狀潰瘍和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多等[18]。IBD合并EBV感染易出現(xiàn)結(jié)腸黏膜層至肌層的炎癥、潰瘍，且潰瘍深度與EBER陽(yáng)性程度呈正相關(guān)，內(nèi)鏡下取材均選取潰瘍及潰瘍邊緣的組織進(jìn)行組織學(xué)檢查[15]。對(duì)結(jié)腸黏膜進(jìn)行系統(tǒng)和廣泛的取樣進(jìn)行EBV免疫組化檢測(cè)，可考慮使用103拷貝/105細(xì)胞來(lái)界定是否為EBV感染所致的難治性IBD[11]。

4治療

超過(guò)90%的人曾感染過(guò)EBV，大部分人感染EBV后病程具有自限性，表現(xiàn)為亞臨床感染或潛伏感染，現(xiàn)無(wú)有效的疫苗;IBD出現(xiàn)慢性活動(dòng)性EBV感染通常是由于免疫力低下或免疫抑制狀態(tài)所導(dǎo)致的潛伏EBV再激活[10]。IBD患者出現(xiàn)活動(dòng)性EBV感染時(shí)，抗病毒治療藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋效果欠佳;原發(fā)性EBV感染對(duì)IBD患者的危害極大，嚴(yán)重的原發(fā)性EBV感染可考慮使用更昔洛韋或膦甲酸進(jìn)行抗病毒治療;對(duì)于復(fù)雜型EBV感染來(lái)說(shuō)，更昔洛韋和膦甲酸比阿昔洛韋療效更好，但副作用更大[30]。IBD合并EBV感染需抗病毒治療時(shí)推薦使用更昔洛韋5 mg/kg靜脈注射，2次/d，使用2～3周，用藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，避免發(fā)生骨髓抑制，對(duì)更昔洛韋過(guò)敏或耐藥患者可選用膦甲酸90 mg/kg靜脈注射，2次/d，使用2～3周，用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能[31]。歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織[30]建議在開(kāi)始使用免疫調(diào)節(jié)劑治療前先進(jìn)行血清學(xué)EBV的檢測(cè)，在免疫調(diào)節(jié)劑治療期間，嚴(yán)重的原發(fā)性EBV感染可考慮抗病毒治療并減量或停止免疫調(diào)節(jié)劑;并發(fā)EBV相關(guān)性淋巴增殖性疾病或淋巴瘤的患者，抗病毒治療無(wú)效，需與血液科醫(yī)生聯(lián)合制訂治療方案，部分患者在停用免疫抑制劑后病情可得到控制，若停用免疫抑制劑后病情無(wú)好轉(zhuǎn)，CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞增殖性疾病可考慮使用利妥昔單抗治療;在IBD患者中，相對(duì)于慢性EBV感染來(lái)說(shuō)，原發(fā)性EBV感染的危害更大，血清學(xué)EBV抗體陰性的IBD患者，因?yàn)槊庖咭种苿┛赡茉黾釉l(fā)性EBV感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故優(yōu)先選用生物制劑而不是免疫抑制劑。確診為合并EBV感染的難治性IBD患者，使用激素聯(lián)合更昔洛韋治療，可有效誘導(dǎo)緩解[21]。

5小結(jié)

在IBD患者中，EBV感染發(fā)病率較正常人增高，且出現(xiàn)EBV相關(guān)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病、惡性腫瘤、嗜血細(xì)胞綜合征等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。對(duì)于難治性IBD，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清及組織學(xué)EBV檢測(cè)，對(duì)結(jié)腸粘膜進(jìn)行系統(tǒng)和廣泛的取樣進(jìn)行免疫組化，當(dāng)病毒拷貝數(shù)大于103/105細(xì)胞，應(yīng)警惕EBV感染所致的難治性IBD，感染嚴(yán)重時(shí)抗病毒治療并減量或停用免疫抑制劑，推薦更昔洛韋或膦甲酸靜脈注射抗病毒治療。原發(fā)性EBV感染對(duì)于IBD患者更為兇險(xiǎn)，而免疫抑制劑可能增加原發(fā)性EBV感染的風(fēng)險(xiǎn)，故在使用免疫抑制劑治療IBD之前，需進(jìn)行血清學(xué)EBV檢測(cè)，若EBV抗體為陰性，推薦使用生物制劑代替免疫抑制劑。在免疫抑制劑治療期間，嚴(yán)重的原發(fā)性EBV感染可考慮抗病毒治療并減量或停止免疫抑制劑，如果出現(xiàn)EBV相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，抗病毒治療無(wú)效，應(yīng)停止使用免疫調(diào)節(jié)劑，與血液科醫(yī)生聯(lián)合制訂治療方案。

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（收稿日期：2020-04-26）