血栓彈力圖在急性動脈粥樣硬化性腦梗死抗栓治療中的應(yīng)用價值

郝芳芳 穆斌 孟祥安

[摘要] 目的 探討血栓彈力圖（TEG）在急性動脈粥樣硬化性腦梗死（CI）抗栓治療中的應(yīng)用價值。 方法 選取2017年12月—2019年7月河北中石油中心醫(yī)院收治的急性動脈粥樣硬化性CI患者160例為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為阿司匹林組（n = 40，阿司匹林抗栓治療）、硫酸氫氯吡格雷組（n = 40，硫酸氫氯吡格雷抗栓治療）、聯(lián)合組（n = 40，阿司匹林片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片抗栓治療）、TEG指導(dǎo)組（n = 40，基于TEG指導(dǎo)抗栓治療，選擇血小板抑制率高的抗栓藥物治療的個體化方案）。比較各組臨床療效、微栓子（MES）監(jiān)測情況、日常生活能力及神經(jīng)功能缺損情況、不良反應(yīng)、出血事件及復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組臨床總有效率均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療后四組MES陽性率均較治療前降低（P < 0.05），聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組MES陽性率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療后四組改良Barthel指數(shù)評分較治療前升高，NIHSS評分較治療前降低（P < 0.05），聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組改良Barthel指數(shù)評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05），而NIHSS評分低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;治療期間硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導(dǎo)組出血事件發(fā)生率低于聯(lián)合組（P < 0.05）;治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組復(fù)發(fā)率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）。 結(jié)論 急性動脈粥樣硬化性CI患者抗栓治療中采用TEG指導(dǎo)的個體化治療，其臨床效果較阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷單一應(yīng)用較好，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 血栓彈力圖;腦梗死;急性動脈粥樣硬化;抗栓治療

[中圖分類號] R743 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）09（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the value of thromboelasto graph （TEG） in antithrombotic therapy for acute atherosclerotic cerebral infarction （CI）. Methods A total of 160 patients with acute atherosclerotic CI admitted to Hebei Petro China Central Hospital from December 2017 to July 2019 were selected as the study subjects， according to random number table method， they were divided into the Aspirin group （n = 40， Aspirin antithrombotic therapy）， Clopidogrel Bisulfate group （n = 40， Clopidogrel Bisulfate Antithrombotic therapy）， the joint group （n = 40， Aspirin combine with Clopidogrel Bisulfate antithrombotic therapy）， TEG guide group （n = 40， based on the guidance of TEG antithrombotic therapy， high platelet inhibition rate of antithrombotic drug treatment individualized programs was chosen）. Clinical efficacy， microembolus （MES） monitoring， daily life ability and neurological function impairment， adverse reactions， bleeding events and recurrence were compared in each group. Results After treatment， the total clinical response rate of the combined group and the TEG guide group were higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the MES positive rate in all four groups were lower than those before treatment （P < 0.05）， and the MES positive rate in both the combined group and the TEG guide group were lower than those in the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. After treatment， the improved Barthel index scores of the four groups were higher than those before treatment， and the NIHSS scores were lower than those before treatment （P < 0.05）， the improved Barthel index score of the combined group and the TEG guide group were all higher than those of the Aspirin group and Clopidogrel Sulfate group （P < 0.05）， the NIHSS scores were lower than those of Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. The incidence of bleeding events in Clopidogrel Bisulfate group and TEG guide group were lower than those in the combined group （P < 0.05）. After treatment， the recurrence rates of the combined group and the TEG guide group were all lower than those of the Aspirin group and Clopidogrel Bisulfate group （P < 0.05）. Conclusion In the antithrombotic therapy of acute atherosclerosis CI patients， TEG-guided individualized therapy has better clinical effect and higher safety than Aspirin and Clopidogrel Bisulfate alone.

[Key words] Thromboelastography; Cerebral infarction; Acute atherosclerosis; Antithrombotic treatment

腦梗死（CI）是因血管阻塞而引起腦組織缺血、缺氧癥狀，發(fā)病率及病死率較高[1]。該病患者常表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、偏癱等，嚴(yán)重影響日常生活[2]。而引起CI的主要原因之一是急性動脈粥樣硬化[3]，因此，及早干預(yù)治療尤為重要。目前臨床上常采用介入治療和藥物治療，如采用抗凝及抗血小板治療，但對于血栓較大的患者治療效果不甚理想，故尋找更為有效的治療方法十分重要。研究表明[4]，采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療急性動脈粥樣硬化性CI較單一采用抗血小板治療具有一定的優(yōu)勢，但在治療過程中極易發(fā)生出血事件，且部分患者經(jīng)治療后又極易復(fù)發(fā)。血栓彈力圖（TEG）能夠?qū)颊叩哪δ苓M(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，并監(jiān)測血栓形成過程，可用于指導(dǎo)CI患者選擇合適的抗栓藥物[5]。故本研究通過探討TEG在急性動脈粥樣硬化性CI抗栓治療中的應(yīng)用價值，以期為臨床合理選擇抗栓藥物提供方法指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月—2019年7月河北中石油中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的急性動脈粥樣硬化性CI患者160例，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性CI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)頭顱MRA等影像學(xué)檢查予以確診;②發(fā)病72 h內(nèi)入院;③臨床首次發(fā)病者;④MRA檢查確診為責(zé)任血管為顱內(nèi)大腦中動脈狹窄;⑤患者或家屬簽署同意書;⑥美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分[7]為2～26分;⑦年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①混合性CI;②既往有出血事件者;③伴有嚴(yán)重肝腎功能損害或其他嚴(yán)重并發(fā)癥者;④住院未滿7 d者;⑤凝血功能異常、血小板減少者;⑥有明顯出血傾向者;⑦臨床資料不全者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組、聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組，每組各40例。各組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ?所有患者均給予常規(guī)的對癥及支持治療，包括相同的危險因素控制、他汀強(qiáng)化等方式。其中阿司匹林組給予阿司匹林片（上海新黃河制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20171203，規(guī)格：0.3 g）口服，0.3 g/d;硫酸氫氯吡格雷組給予硫酸氫氯吡格雷片[深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20171109，規(guī)格：75 mg（按C16H16ClNO2S計）]口服，75 mg/d;聯(lián)合組給予阿司匹林片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片治療，均與阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組的藥物和使用劑量相同;TEG指導(dǎo)組給予TEG指導(dǎo)抗栓治療的個體化方案，于第7天完善TEG檢查，對不同途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率進(jìn)行檢測，包括由花生四烯酸（AA）途徑誘導(dǎo)血小板抑制、腺苷二磷酸（ADP）受體途徑誘導(dǎo)血小板抑制，其中阿司匹林通過AA途徑，硫酸氫氯吡格雷通過ADP途徑，TEG指導(dǎo)組患者依據(jù)檢查結(jié)果選擇AA及ADP抑制率高的抗血小板聚集藥物，即阿司匹林或硫酸氫氯吡格雷。

1.2.2 血小板AA抑制率（AA%）和ADP抑制率（ADP%）的檢測 ?采用北京樂普醫(yī)療科技有限責(zé)任公司TEG儀（CFMS LEPU-8800型）進(jìn)行檢測，分別在4種條件下對每份標(biāo)本進(jìn)行凝血檢測，條件1：加入含1%高液的高嶺土激活劑;條件2：加入由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅹ Ⅲa因子混合而成激活劑F;條件3：加入激活劑F和AA;條件4：加入激活劑F和ADP。樣本采集及前處理，使用真空抽血管采集患者空腹靜脈血約5 mL，均分為2份血樣，分別置于含枸櫞酸抗凝管（A管）、肝素化抗凝管內(nèi)（B管），所有血樣需于取血2 h內(nèi)檢測完畢。A管檢測在15 min后進(jìn)行，抽取A管1 mL血樣至含高嶺土的管中，混勻，其次在已預(yù)熱的含0.2 mol/L CaCl2 20 μL藍(lán)色試杯中注入340 μL經(jīng)嶺土處理過的血樣，標(biāo)記為1杯;在第2、3和4杯中加入經(jīng)高嶺土處理過的10 μL血樣，均加入激活劑F 10 μL;第3杯加入激活劑AA 10 μL;第4杯加入激活劑ADP 10 μL;隨后在第2、3和4杯中加入360 μL B管中的全血，對試杯中的血樣反復(fù)吸取3次，使其混合均勻。采用TEG儀對4個杯中的樣品檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，儀器配套軟件自動計算出血小板AA%和ADP%。根據(jù)產(chǎn)品說明書，阿司匹林治療后血小板AA%≥75%為效果良好，有效范圍為>49%～74%;反應(yīng)低下為20%～49%;無效為<20%。經(jīng)硫酸氫氯吡格雷治療后血小板ADP%≥75%為效果良好，有效范圍為<49%～74%;反應(yīng)低下為20%～49%;無效為<20%。對每組患者均進(jìn)行為期3個月的治療。

1.3 療效判定

入院第7天、治療3個月后，所有患者均采用NIHSS評分對神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評價，療效判定依據(jù)NIHSS評分變化情況進(jìn)行，共分為臨床治愈、顯效、好轉(zhuǎn)及無效4個等級，其中NIHSS評分下降>90%為臨床治愈，NIHSS評分下降>45%～90%為顯效，NIHSS評分下降18%～45%為好轉(zhuǎn)，下降<18%為無效，總有效=臨床治愈+顯效+好轉(zhuǎn)，NIHSS評分下降=（入院第7天評分-治療3個月后評分）/入院第7天評分×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）采用微栓子（MES）陽性率比較微栓子監(jiān)測情況，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用以色列Rimed EMS.9EB×2P型經(jīng)顱多普勒超聲儀監(jiān)測癥狀側(cè)大腦中動脈（MCA），將2 MHz探頭于頭架處固定，兩點(diǎn)距離>6 mm，深度48～60 mm，并以6～12 mm3取樣容積，以4 dB作為微栓子信號（MES）相對強(qiáng)度閾值，并使增益值盡可能降低，從而保證頻譜清晰，監(jiān)測時長持續(xù)1 h。由經(jīng)過專業(yè)的系統(tǒng)化培訓(xùn)檢測人員完成，且每一個MES監(jiān)測完畢后需經(jīng)過脫機(jī)回放，并由≥2位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生確認(rèn)檢測結(jié)果。MES判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：①持續(xù)時間<300 ms且時間短暫;②單方向出現(xiàn)于血流頻譜中;③高于背景血流信號>3 dB的信號強(qiáng)度;④伴有鳥鳴聲或尖銳哨聲。（2）日常生活能力比較，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用改良Barthel指數(shù)評分[9]進(jìn)行評定，主要包括上樓梯、活動、控制大小便、進(jìn)食、穿衣、洗澡等內(nèi)容，總分100分，完全依賴0～20分，重度依賴25～45分，中度依賴50～70分，輕度依賴75～95分，獨(dú)立100分，分值越高則日常生活能力越好。（3）神經(jīng)功能缺損情況比較，入院第7天、治療3個月后對所有患者采用NIHSS評分進(jìn)行評價，主要包括意識水平、凝視、上下肢運(yùn)動、視野、面癱、共濟(jì)失調(diào)、語言、感覺等內(nèi)容，分值范圍為0～45分，分值越高則神經(jīng)功能缺損越重。（4）安全性評價，記錄治療期間患者不良反應(yīng)及出血事件發(fā)生率。（5）復(fù)發(fā)情況比較，對所有患者采用門診復(fù)查的方式進(jìn)行為期6個月的跟蹤隨訪，若患者死亡則停止隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較行LSD-t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床療效比較

四組臨床總有效率整體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），其中聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組臨床總有效率均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;而阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組及聯(lián)合組與TEG指導(dǎo)組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 四組MES陽性率比較

四組治療前MES陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;四組治療后MES陽性率整體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），且治療后均低于治療前（P < 0.05）;聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05），但治療后阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 四組改良Barthel指數(shù)評分及NIHSS評分情況比較

治療前四組改良Barthel指數(shù)評分及NIHSS評分整體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后四組改良Barthel指數(shù)評分高于治療前，NIHSS評分低于治療前（P < 0.05），且整體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;而阿司匹林組與硫酸氫氯吡格雷組及聯(lián)合組與TEG指導(dǎo)組改良Barthel指數(shù)評分、NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組改良Barthel指數(shù)評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;而NIHSS評分均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）。見表4。

2.4 四組不良反應(yīng)及出血事件發(fā)生情況比較

四組患者治療期間均發(fā)生過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)，但整體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;出血事件發(fā)生情況中硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導(dǎo)組出血事件發(fā)生率均低于聯(lián)合組（P < 0.05）;而阿司匹林組、聯(lián)合組兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.5 四組復(fù)發(fā)率比較

治療后阿司匹林組復(fù)發(fā)率為17.50%（7/40），硫酸氫氯吡格雷組為15.00%（6/40），聯(lián)合組為0.00%（0/40）;TEG指導(dǎo)組為0.00%（0/40），經(jīng)分析四組復(fù)發(fā)率整體比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 14.321，P = 0.003），進(jìn)一步兩兩比較，聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組復(fù)發(fā)率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組（P < 0.05）;而阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

造成急性CI的原因有顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄、急性動脈粥樣硬化等，該病臨床治療常采用藥物治療、血管內(nèi)介入治療[10]，既往有資料表明顱內(nèi)大腦中動脈狹窄患者采用血管內(nèi)介入治療后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較氯吡格雷和阿司匹林治療均較高，表明介入治療并不優(yōu)于藥物治療[11]。而藥物治療在臨床上更為常見，抗血小板治療是藥物治療的主要方式，專家一致推薦采用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物治療7 d[12]，但后續(xù)如何采用抗栓治療的具體方案尚未明確，因此探討合理有效的抗栓治療方案是臨床研究的重點(diǎn)內(nèi)容。阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷為不同藥效作用機(jī)制的抗血小板治療藥物，其中阿司匹林通過AA途徑來誘導(dǎo)血小板抑制，降低血栓素濃度[13];硫酸氫氯吡格雷抑制血小板凝集主要通過ADP途徑進(jìn)行，并通過對凝血酶原活性的抑制，避免血栓形成[14]，二者聯(lián)用協(xié)同作用增強(qiáng)，但部分患者因長期規(guī)律性服藥，機(jī)體產(chǎn)生對藥物的抵抗作用，CI極易復(fù)發(fā)。TEG是評估腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要技術(shù)手段，可有效反映機(jī)體對抗血小板藥物抵抗程度[15]。

臨床資料表明[16]，該病患者因吸煙、基因多態(tài)性、藥物劑量等多重因素作用，極易因長期用藥而產(chǎn)生藥物抵抗，而患者盲目的認(rèn)為增加劑量可提高療效，導(dǎo)致安全性事件的發(fā)生，因此，合理選擇藥物及劑量十分重要，而本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組臨床總有效率較阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組高，且四組患者治療期間發(fā)生的過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)整體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療期間硫酸氫氯吡格雷組、TEG指導(dǎo)組出血事件發(fā)生率均低于聯(lián)合組，治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組復(fù)發(fā)率低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組，提示該病患者在基于TEG指導(dǎo)的個體化治療方案指導(dǎo)的抗栓治療中較單一藥物治療方案有效，且與兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的雙抗治療效果相當(dāng)，且出血事件較低，復(fù)發(fā)率低，安全性較高。究其原因為TEG能對急性CI患者血小板聚集率進(jìn)行快捷、準(zhǔn)確地監(jiān)測，并及時了解患者對抗血小板藥物的反應(yīng)性，為患者提供抗血小板個體化治療方案，及時采用高應(yīng)答性的抗栓藥物更換易抵抗藥物，患者抗血栓的治療效果明顯提高;并可減少藥物劑量，改善機(jī)體纖溶和凝血功能，避免聯(lián)合應(yīng)用藥物的高出血風(fēng)險[17]。劉東濤等[18]研究表明，急性非心源性卒中患者在基于TEG指導(dǎo)而選擇敏感抗血小板聚集藥物，預(yù)后明顯提高，出血風(fēng)險不增加，本研究結(jié)果也與之相符。

臨床資料表明，MES監(jiān)測技術(shù)可用于評估CI的治療效果、發(fā)病機(jī)制、預(yù)后效果，MES陽性急性動脈粥樣硬化CI患者的復(fù)發(fā)率較陰性患者高，是其形成的危險因素[19]，因此臨床治療過程中需及時監(jiān)測MES。在本研究結(jié)果中，治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組MES陽性率均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;治療后聯(lián)合組、TEG指導(dǎo)組改良Barthel指數(shù)評分均高于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組;而NIHSS評分均低于阿司匹林組、硫酸氫氯吡格雷組，說明基于TEG指導(dǎo)的個體化治療方案指導(dǎo)的抗栓治療中患者的生活質(zhì)量提高，且神經(jīng)缺損功能癥狀明顯改善，分析其原因為基于TEG指導(dǎo)的個體化治療方案可采用高應(yīng)答性的抗血小板藥物，改善腦部缺血區(qū)的血液微循環(huán)，減輕腦部血栓的形成，炎癥反應(yīng)減輕，血管內(nèi)皮功能改善[20]，生活質(zhì)量明顯提高。