恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響

張嵩 李欽 徐文君 熊英

【摘要】 目的：觀察恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響。方法：選擇2017年8月-2019年7月于本院治療的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。對(duì)照組接受恩替卡韋治療，觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甘草酸二銨治療。比較兩組肝纖維化指標(biāo)[層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）]、肝功能指標(biāo)[谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療6個(gè)月后，兩組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平均降低，且觀察組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為85.71%，高于對(duì)照組的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，與對(duì)照組的11.90%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型病毒性肝炎可有效改善患者肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，有利于提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型病毒性肝炎 恩替卡韋 甘草酸二銨 肝纖維化 肝功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate on liver fibrosis and liver function in patients with chronic viral hepatitis B. Method： Eighty-four patients with chronic viral hepatitis B who treated in our hospital from August 2017 to July 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， 42 cases in each group. The control group received Entecavir， the observation group was treated with Diammonium Glycyrrhizinate on the basis of the control group. Liver fibrosis indexes [laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， procollagen Ⅲ （PC Ⅲ）， liver function indexes [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）]， HBV-DNA negative conversion rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT between two groups （P>0.05）. At 6 months after treatment， the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT in two groups were decreased， and the above indexes in the observation group were lower than those in control group， differences were statistically significant （P<0.05）. The negative rate of HBV-DNA in the observation group was 85.71%， which was higher than 64.29% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 14.29%， compared with 11.90% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate in the treatment of chronic viral hepatitis B can effectively improve liver function， reverse liver fibrosis， improve the negative rate of HBV-DNA， and will not increase adverse reactions.

[Key words] Chronic viral hepatitis B Entecavir Diammonium Glycyrrhizinate Liver fibrosis Liver function

First-authors address： Peoples Hospital of Shangrao City， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.033

慢性乙型病毒性肝炎作為常見肝臟疾病，由乙肝病毒（Hepatitis B virus， HBV）感染所致，可導(dǎo)致患者多器官損傷，誘發(fā)肝硬化或肝癌，危及患者生命安全[1-2]。目前抗病毒藥物為慢性乙型病毒性肝炎治療中主要方法，其中恩替卡韋使用最為普遍，能夠?qū)Σ《緩?fù)制過程進(jìn)行阻斷，將HBV清除，延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[3]。甘草酸二銨具有保肝、抗炎作用，能夠改善肝功能，有研究指出，將其與核苷酸類似物聯(lián)合使用能夠增強(qiáng)慢性乙型病毒性肝炎治療效果[4-5]。本研究將觀察恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月-2019年7月于本院治療的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》中標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性乙型病毒性肝炎[6];②可耐受恩替卡韋、甘草酸二銨治療;③具有正常的理解及交流能力。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個(gè)月內(nèi)接受過肝炎相關(guān)治療;②妊娠、哺乳期女性;③存在心、腎功能損傷。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組42例?；颊呔炇鹬橥鈺?，研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組接受恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193078，規(guī)格：1 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組于對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注甘草酸二銨注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇朗歐藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066212，規(guī)格：10 mL︰50 mg），將150 mg甘草酸二銨注射液溶于5%葡萄糖溶液250 mL中，1次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察比較兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后采集兩組外周靜脈血，通過放射免疫法測(cè)定層黏連蛋白（laminin， LN）、透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid， HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ， PCⅢ）水平，上海恒遠(yuǎn)公司提供檢測(cè)試劑盒。（2）觀察比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后采集兩組外周靜脈血，通過IFCC速率法測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平，南京波音特生物科技有限公司提供檢測(cè)試劑盒。（3）乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率：治療前、治療6個(gè)月后通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定，美國(guó)羅氏公司提供檢測(cè)試劑盒。（4）觀察比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、流感樣綜合征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24例，女18例;年齡21～65歲，平均（41.26±5.31）歲;病程2～10年，平均（4.82±1.17）年。對(duì)照組男22例，女20例;年齡21～67歲，平均年齡（41.33±5.36）歲;病程2～11年，平均（4.85±1.22）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組肝纖維化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組LN、HA、PCⅢ均降低，且觀察組LN、HA、PCⅢ均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組AST、ALT均降低，且觀察組AST、ALT均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為85.71%，高于對(duì)照組的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.143，P=0.023）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，與對(duì)照組的11.90%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.105，P=0.746）。見表3。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎屬于慢性傳染性疾病，具有遷延不愈、病情反復(fù)發(fā)作、易于傳染及治療周期長(zhǎng)等特點(diǎn)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者病情進(jìn)展，HBV在肝細(xì)胞內(nèi)不斷復(fù)制增殖，造成肝細(xì)胞變性、壞死，損傷肝功能，導(dǎo)致肝功能指標(biāo)諸如AST、ALT水平上升，更為嚴(yán)重者將誘發(fā)肝癌[8-9]。肝纖維化多是指肝細(xì)胞出現(xiàn)變性或壞死時(shí)，肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理過程，作為肝硬化、肝癌發(fā)生的中間環(huán)節(jié)，LN、HA、PCⅢ等在肝纖維化過程中產(chǎn)生，故測(cè)定上述因子水平能夠反映肝纖維化進(jìn)展[10-12]。

目前，慢性乙型病毒性肝炎仍無特效治療藥物，多以抑制HBV病毒復(fù)制及改善患者肝功能為主，以提高患者生存質(zhì)量。核苷酸類藥物治療慢性乙型病毒性肝炎較為常用，恩替卡韋作為核苷類似物類生物制劑能夠抑制脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)細(xì)胞內(nèi)多聚酶啟動(dòng)進(jìn)行阻礙，阻斷HBV-DNA病毒鏈復(fù)制、延伸;同時(shí)，該藥物能夠抑制肝細(xì)胞纖維化，避免生物氧化，誘導(dǎo)肝細(xì)胞再生[13-15]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HBV復(fù)制較快，HBV-DNA前基因組RNA反轉(zhuǎn)錄為DNA時(shí)，其反轉(zhuǎn)錄酶缺失DNA聚合酶對(duì)應(yīng)校正功能，長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用核苷酸類藥物治療可能導(dǎo)致病毒耐藥變異，增加患者耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，影響抗病毒效果[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，但治療6個(gè)月后，觀察組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平較對(duì)照組低，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組高，與娜麗[18]研究結(jié)果基本一致。表明與單獨(dú)使用恩替卡韋相比，聯(lián)合甘草酸二銨治療有利于改善患者肝纖維化及肝功能，提升HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且未增加藥物不良反應(yīng)。甘草酸二銨作為甘草主要提取物，護(hù)肝、抗炎作用確切，能夠改善患者肝功能;且甘草酸二銨親脂性較強(qiáng)，能夠經(jīng)血液進(jìn)入體內(nèi)，結(jié)合附著于毛細(xì)膽管膜上蛋白一類脂質(zhì)載體，促使細(xì)胞膜通透性降低，控制進(jìn)入血液中膽汁數(shù)量，以促使膽紅素代謝修復(fù)[19-20]。此外，恩替卡韋具有較強(qiáng)的HBV抑制作用，而甘草酸二銨具有良好的保肝作用，兩者聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗病毒療效及保肝效果。

綜上所述，慢性乙型病毒性肝炎患者接受恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療安全性較高，能夠改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，不良反應(yīng)較少。

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（收稿日期：2020-04-26） （本文編輯：姬思雨）