復(fù)方甘草酸苷治療肝硬化的療效及其對(duì)患者血清炎癥因子及MDA、XOD水平的影響

韓冰，張艷萍，梁麗華

遼寧電力中心醫(yī)院健康管理中心，遼寧 沈陽 110006

肝硬化在我國主要由乙型、丙型病毒肝炎引起，而且隨著年齡增長及機(jī)體肝臟老化，發(fā)病率不斷上升[1]，若不及時(shí)治療部分患者會(huì)惡化為肝衰竭，甚至發(fā)展成肝細(xì)胞癌[2]。有研究表明肝硬化的病理損害過程與氧自由基有關(guān)，而炎癥因子水平的上升會(huì)加重肝硬化進(jìn)展，因而要采取有效方法控制氧自由基及炎癥因子水平[3]。通常采用基礎(chǔ)的抗病毒治療，其療效不佳，需與其他藥物聯(lián)用[4]。復(fù)方甘草酸苷是甘草酸類復(fù)方制劑，具有抗炎、抗組織氧化，調(diào)節(jié)免疫、抗肝細(xì)胞凋亡、保護(hù)肝臟的功效[5]。筆者采用在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療肝硬化患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年1 月在遼寧電力中心醫(yī)院門診治療的86 例肝硬化患者。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)《病毒性肝炎防治方案》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)，乙肝或丙肝病毒標(biāo)志物陽性，且經(jīng)超聲、CT等影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有惡性腫瘤、自身免疫疾病者；(2)伴有重大心、肺、腎疾病者；(3)除肝硬化外其他肝疾病者；(4)對(duì)本研究藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。對(duì)照組中男性28 例，女性15 例；年齡29～71 歲，平均(49.36±7.25)歲；病程2～7 年，平均(4.34±1.12)年；Child Pugh分級(jí)：A級(jí)18例，B級(jí)15例，C級(jí)10例。觀察組中男性29 例，女性16 例；年齡28～72 歲，平均(49.83±7.14)歲；病程1～8年，平均(4.12±1.01)年；Child Pugh分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)14例，C級(jí)10例。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)遼寧電力中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)治療方法，肝太樂(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023789)一次2～4片，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷(日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社，H20080182)治療，3片/次，3次/d。兩組患者均治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)臨床療效[7]：顯效：療程結(jié)束時(shí)患者癥狀顯著好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBil)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均降至正常。有效：療程結(jié)束時(shí)患者癥狀減輕，TBil、AST、ALT下降為治療前的50%，停藥后反跳，再次用藥有效。無效：療程結(jié)束時(shí)患者癥狀及TBil、AST、ALT 水平均無明顯變化。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標(biāo)：抽取兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，離心得血清，采用貝克曼AU5800 全自動(dòng)生化儀檢測血清TBil、AST、ALT、γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)及白蛋白(albumin，ALB)水平。(3)炎癥因子：治療前后，采用ELISA法檢測兩組患者血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor，TGF-β1)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白介素-8 (interleukin-8，IL-8)水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。(4)氧自由基：治療前后，采用放射性免疫吸附法檢測兩組患者血清中黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)、丙 二 醛(malondialdehyde，MDA)水 平。(5)肝 功 能Child Pugh 分級(jí)[8]：比較治療前后兩組患者Child Pugh分級(jí)人數(shù)，Child Pugh 分級(jí)通過一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間將患者分成A、B、C 三個(gè)等級(jí)，病情越重等級(jí)越高。(6)不良反應(yīng)：記錄治療期間兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)人數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的治療總有效率為93.02%，高于對(duì)照組的76.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.441，P=0.035＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的TBil、ALT、AST、γ-GT 水平均較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療后的ALB 水平均較治療前上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較 治療后，兩組患者的TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8 水平均較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)43 43治療前59.43±15.12 60.71±13.43 0.415 0.679治療后38.15±11.24a 47.52±12.16a 3.711＜0.05治療前181.24±21.37 179.65±19.53 0.360 0.720治療后58.62±14.23a 79.34±16.64a 6.206＜0.05治療前171.36±19.25 169.54±18.27 0.449 0.654治療后67.35±16.31a 81.24±17.25a 3.837＜0.05治療前30.12±6.23 31.24±7.16 0.774 0.441治療后39.42±8.35a 35.12±7.84a 2.462 0.016治療前91.34±17.12 89.23±16.75 0.578 0.565治療后50.38±12.36a 63.42±13.51a 4.670＜0.05 TBil(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) ALB(g/L) γ-GT(U/L)

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)43 43治療前55.34±12.13 56.04±11.25 0.277 0.782治療后26.45±6.57a 42.36±10.18a 8.611＜0.05治療前23.36±10.26 22.84±10.23 0.235 0.815治療后6.13±4.21a 9.35±5.42a 3.077 0.003治療前25.14±6.31 26.01±6.17 0.646 0.520治療后13.25±2.16a 18.14±4.25a 6.726＜0.05治療前24.87±5.18 25.13±5.27 0.231 0.818治療后12.36±3.12a 17.54±4.13a 6.562＜0.05 TNF-α(ng/L) TGF-β1(ng/mL) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L)

2.4 兩組患者治療前后的氧自由基比較 治療后，兩組患者的XOD、MDA水平均較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后的肝功能Child 分級(jí)比較 治療后，觀察組患者的Child A人數(shù)明顯多于對(duì)照組，且觀察組患者的Child B、Child C均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表4 兩組患者治療前后的氧自由基比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的氧自由基比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

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表5 兩組患者治療前后的肝功能Child分級(jí)比較[例(%)]

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

肝硬化是主要是由于肝臟損傷激活了Kuffer 細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，同時(shí)氧化應(yīng)激加重機(jī)體損傷[9]。常規(guī)采用抗病毒治療，不過療效不佳，常需聯(lián)合其他藥物鞏固效果。復(fù)方甘草酸苷是以β受體甘草酸苷為主要成分，輔以甘氨酸、半胱氨酸制成的強(qiáng)力肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，具有免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防肝纖維化等作用[10]。治療后，觀察組患者的治療總有效率為93.02%，高于對(duì)照組的76.74%，說明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)治療肝硬化患者療效好。復(fù)方甘草酸苷能抗炎并抑制病毒增殖，同時(shí)能加快肝臟組織膠原的分解，起到抑制肝細(xì)胞纖維化的作用；并且能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB 通路，修復(fù)肝損傷[11]。譚慧珍等[12]研究表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷能通過調(diào)節(jié)BGP的合成，從而有效改善酒精性肝硬化患者肝功能及肝纖維化情況，療效顯著，與本文研究結(jié)果相似。

血清中TBil 升高反映了肝細(xì)胞對(duì)游離膽紅素的攝取或結(jié)合出現(xiàn)障礙[13]；肝細(xì)胞受損，細(xì)胞膜通透性增加，ALT、AST 會(huì)釋放入血中，因此兩者水平可反映肝損傷程度；γ-GT的活性與肝臟病變程度相關(guān)[14]。李毓雯等[15]研究表明復(fù)方甘草酸苷片可通過抗補(bǔ)體活性來抑制非酒精性脂肪性肝病患兒肝損傷，從而改善肝功能。而本研究治療后，觀察組患者的TBil、ALT、AST、γ-GT 水平明顯低于對(duì)照組，ALB 水平明顯高于對(duì)照組，說明復(fù)方甘草酸苷能有效的改善肝硬化患者的肝功能。復(fù)方甘草酸苷可通過提高肝細(xì)胞膜再生、減少肝細(xì)胞受損，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)肝功能的作用[16]。

TGF-β1能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，并抑制膠原酶降解，導(dǎo)致纖維化的形成，加重肝硬化程度[17]。TNF-α在肝臟主要由激活的Kupffer 細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣泛生物活性，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6、IL-8 等炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)[18]。IL-6 能減少細(xì)胞外基質(zhì)分解，誘導(dǎo)肝纖維化[19]。羅安斐等[20]研究表明復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可有效降低非酒精性脂肪性肝患兒的TNF-α、IL-6 水平，從而抑制肝纖維化進(jìn)程。而本研究治療后，觀察組患者的TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8 水平明顯低于對(duì)照組，說明復(fù)方甘草酸苷能夠有效降低患者炎癥因子水平。主要是由于復(fù)方甘草酸苷通過選擇性抑制花生四烯酸代謝酶活性，從而降低前列腺素和白三烯表達(dá)水平，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，進(jìn)而有效抗炎，降低TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8水平[21]。

肝臟是參與自由基代謝的重要器官，增多的自由基不僅消耗機(jī)體抗氧化物質(zhì)，而且會(huì)破壞機(jī)體內(nèi)的膜性結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，加重肝硬化[22]。治療后，觀察組患者的XOD、MDA水平明顯低于對(duì)照組，說明復(fù)方甘草酸苷能夠有效的控制氧自由基水平。復(fù)方甘草酸苷能夠阻礙脂氧合酶的磷酸化活化，并有效清除自由基，避免肝細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷[23-24]。本研究中治療后，觀察組患者的Child A 人數(shù)明顯多于對(duì)照組，且觀察組患者的Child B、Child C均較治療前明顯降低，說明復(fù)方甘草酸苷能夠控制患者病情。復(fù)方甘草酸苷中的半胱氨酸和甘氨酸具有解毒、抗變態(tài)反應(yīng)作用，改善患者肝功能，并降低炎癥反應(yīng)水平，從而保護(hù)患者肝臟[25]。治療期間，觀察組用藥未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，說明復(fù)方甘草酸苷具有一定安全性。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合常規(guī)治療肝硬化較單一常規(guī)治療臨床療效更好，能夠有效改善患者肝功能，降低炎癥因子水平，控制氧自由基水平，且具有一定安全性。