中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質疏松癥的Meta分析

張楚焌，孟歡，熊國輝，楊盼盼，談榮珍，胡俊，付璐珩，張斌，袁忠

1.南昌市洪都中醫(yī)院骨質疏松科，江西 南昌 330038；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種骨量減少、骨微結構損壞、骨脆性增加、易發(fā)生病理性骨折的全身進行性骨代謝疾病[1]，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。其中原發(fā)性骨質疏松癥(primary osteoporosis，POP)是以骨質強度降低為主要特點[2]。阿侖膦酸鈉是臨床上治療POP的一線雙膦酸鹽類藥物，臨床上應用非常廣泛，但因需要長期服用，藥物依從性僅為50%，臨床上常達不到預期療效，且有發(fā)生下頜骨壞死和非典型股骨骨折的風險[3]。

骨質疏松癥患者典型癥狀包括腰背或周身疼痛、酸軟，嚴重者可見肌肉萎縮、活動困難等，在中醫(yī)屬于“骨痿”、“骨痹”等范疇。中醫(yī)認為POP是一種涉及脾肝腎等臟腑，由外邪、環(huán)境、七情等因素長期、共同導致的慢性全身性疾病[4]。近年來中醫(yī)藥對OP 的療效逐漸在臨床和基礎上被證實[5]，而中成藥作為中藥的一種規(guī)范化制劑，相對于湯劑更易保存攜帶，性質更穩(wěn)定，近年來關于阿侖膦酸鈉聯(lián)合中藥治療POP 的臨床研究越來越多，但國內(nèi)缺乏對此類文獻質量的評價與分析，因此，本研究對目前所有關于上市中成藥治療POP 進行的臨床隨機對照研究進行嚴格的文獻質量評價與Meta 分析，以期為今后的相關研究提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索以下各數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年1月所有全文參考文獻。(1)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學 文 獻 數(shù) 據(jù) 庫(China biology medicine disc，CBMdisc)；(2) Pubmed、Cochrane Library、National Guideline Clearinghouse (NGC)。中文檢索詞為“骨質疏松”、“中藥”、“中成藥”、“中草藥”、“中醫(yī)藥”、“阿侖膦酸鈉”。英文檢索詞為“osteoporosis”、“OP”、“Chinese patent drug”、“traditional Chinese medicine”、“Chinese medicine”、“Alendronate”。

1.2 文獻納入標準 (1)研究類型：中英文全文有關中成藥與POP 相關的隨機對照研究；(2)研究對象：原發(fā)性骨質疏松癥患者，性別、病例來源不限；(3)干預措施：中西醫(yī)結合組中口服上市中成藥治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療，阿侖膦酸鈉組單用阿侖膦酸鈉治療，兩組均可采用鈣劑基礎治療。(4)療效指標：總有效率、VAS 評分、腰椎密度、股骨頸骨密度、骨轉換指標等。

1.3 文獻排除標準 (1)研究對象非POP 患者；(2)基礎實驗研究、文獻綜述、病例討論等非臨床RCT研究；(3)數(shù)據(jù)重復或雷同文獻；(4)非中英文文獻。

1.4 文獻篩選、質量評價、資料提取 首先由兩名評價員獨立地進行文獻檢索，并從題目和摘要中根據(jù)文獻的納入和排除標準進行初次篩選，通過閱讀全文將進行再一次鑒別篩選。對于文獻鑒別中存在的分歧，進行討論協(xié)商解決，必要時由具有相應評判能力的第三方確定納入與否。文獻采用改良的Jadad量表[6]進行質量評價。由兩名評價員獨立地按照提前設計好的表格內(nèi)容對文獻數(shù)據(jù)進行提取，并交叉核對提取結果。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3 軟件對資料進行Meta 分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差(Std.mean difference，SMD)為分析統(tǒng)計量，得出95%可信區(qū)間CI。異質性檢驗(Q 檢驗)中，當(P>0.1，I2≤50%)時表示異質性無統(tǒng)計學意義，用固定效應模型分析，當(P≤0.1，I2>50%)時，表明異質性有統(tǒng)計學意義，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索和納入結果 通過數(shù)據(jù)庫初步檢索出大致符合的文獻共378 篇，閱讀文題及摘要后排除繼發(fā)性骨質疏松、非臨床隨機對照、干預措施無中成藥及阿侖膦酸鈉聯(lián)合、重復文獻，篩選出有關文獻59 篇，再對剩余文章通讀全文，按照納入與排出標準進行篩選，最終納入符合要求的文章25篇[7-31]。

2.2 文獻基本特征及質量評價 納入的文獻基本特征見表1，25 篇文獻均為國內(nèi)臨床隨機對照研究，發(fā)表年份從2011 至2019 年，共納入2 422 例POP患者，其中中西醫(yī)結合組1 213 例，阿侖膦酸鈉組1 209 例，基線均可比。Jadad 量表評價中2 篇(8%)為0 分，10 篇(40%)為1 分，0 篇(0)為2 分，10 篇(40%)為3分，3篇(12%)為4分；通過Jadad 量表評價結果，僅有3篇文獻(12%)為高質量文獻，其余22 篇文獻(88%)均低于4分，屬于中低質量文獻，其中2篇文獻(8%)評分為0。

2.3 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 臨床療效Meta分析 19項研究[7，10-12，14-15，17-19，21-30]分析了兩種干預措施治療POP 的臨床總有效率，共納入患者1 920例。經(jīng)檢驗，各項納入文獻顯示無統(tǒng)計學異質性(P=0.97，I2=0%)，因此選用固定效應模型分析，Meta 分析結果示：中西醫(yī)結合組臨床總有效率明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學意義(OR=3.96，95%CI：3.03～5.17，P＜0.000 01)，見圖1。

2.4 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 的骨密度分析Meta分析

2.4.1 腰椎骨密度Meta分析 19項研究分析了不同療效對腰椎骨密度的療效差異，因涉及不同骨密度單位，故分開進行分析。其中16項研究[7，9-10，13-21，24，26，29-30]直接報道了骨密度含量，經(jīng)檢驗，各項納入文獻異質性較大(P＜0.000 1，I2=68%)，采用隨機效應模型分析，Meta分析結果示：中西醫(yī)結合組治療腰椎骨密度提升明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=0.64，95%CI：0.46～0.83，P＜0.000 01)。3 項研究[8，11-12]統(tǒng)計了患者骨密度T 值，3 篇文獻存在較明顯異質性(P=0.002，I2=85%)，T 值結果無統(tǒng)計學意義(SMD=0.59，95%CI：-0.14～1.32，P=0.11)，見圖2。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價

圖1 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP臨床療效Meta分析森林圖

2.4.2 股骨頸骨密度Meta 分析 11 項文獻研究中10 篇[8-10，15-20，24，28]記錄骨密度含量。經(jīng)驗證，10 項研究異質性較大(P＜0.000 1，I2=75%)，見圖3，采用隨機效應模型分析，Meta 分析結果示：中西醫(yī)結合組股骨頸骨密度提升明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=0.56，95%CI：0.32～0.18，P＜0.000 01)。T值研究僅1項，進行描述性分析，中西醫(yī)結合組和阿侖膦酸鈉組治療后股骨頸骨密度T 值分別為-2.0±0.4、-2.6±0.5，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，說明中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉優(yōu)于單純使用阿侖膦酸鈉。

圖2 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP腰椎骨密度Meta分析森林圖

圖3 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP股骨頸骨密度Meta分析森林圖

2.5 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 骨轉換指標Meta分析

2.5.1 血 清 堿 性 磷 酸 酶(alkaline phosphatase，ALP)水平Meta分析 8項研究[8，15，17，24，26，30，32]納入了ALP數(shù)據(jù)，異質性較大(P＜0.000 01，I2=98%)，故采用隨機效應模型分析，結果提示：中西醫(yī)結合組較阿侖膦酸鈉組相比，能明顯降低ALP 水平，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.40，95%CI：-2.63～-0.16，P=0.03)，見圖4。

圖4 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP血清ALP水平Meta分析森林圖

2.5.2 血清I 型膠原交聯(lián)C-末端肽(type I collagen crosslinked C-terminal peptide，CTX)水平Meta 分析 5 項研究[14，16-17，20-21]統(tǒng)計了CTX 數(shù)據(jù)，異質性較大(P＜0.000 01，I2=88%)，采用隨機效應模型分析結果提示：中西醫(yī)結合組較阿侖膦酸鈉組相比，能明顯降低血清中CTX水平，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.13，95%CI：-1.71～-0.55，P=0.000 2)，見圖5。

2.6 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 的VAS 評分Meta 分析 如圖6，有7 項研究[9-12，22，27，31]比較了兩種療法對患者VAS 評分的療效差異，共納入患者698例。納入研究存在較大異質性(P＜0.000 01，I2=99%)，選用隨機效應模型合并效應量，Meta 分析結果顯示：中西醫(yī)結合組患者VAS評分優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.78，95%CI：-2.96～-0.61，P=0.003)。

2.7 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 不良反應Meta分析 如圖7所見，9項文獻研究[10，13-14，18，21，25，28，30-31]共944例記錄不良反應，包括中西醫(yī)結合組473例，阿侖膦酸鈉組471 例，其中包大禹等[25]研究中兩組患者均無不良反應。共統(tǒng)計出中西醫(yī)結合組不良反應發(fā)生50例，不良反應發(fā)生率為10.57%，阿侖膦酸鈉組不良反應發(fā)生60例，發(fā)生率為12.74%，Meta分析提示兩組不良反應發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計學意義(OR=0.84，95%CI：0.55～1.28，P=0.42)。

2.8 發(fā)表偏倚 針對結局指標中研究樣本數(shù)超過10個的臨床療效、腰椎和股骨頸骨密度進行偏倚分析，見圖8。從漏斗圖可以看出，圖形兩側不對稱，提示有一定的發(fā)表偏倚。

圖5 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP血清CTX水平Meta分析森林圖

圖6 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP的VAS評分Meta分析森林圖

圖7 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP不良反應Meta分析森林圖

圖8 漏斗偏移圖

3 討論

隨著我國人口老齡化問題凸顯，中國骨質疏松癥患者數(shù)量和潛在數(shù)量逐年上升，骨質疏松癥引發(fā)的脆性骨折及其并發(fā)癥是老年人死亡的主要原因之一，成為我管衛(wèi)生領域重點防治的慢性疾病之一。阿侖膦酸鈉屬于雙磷酸鹽制劑，已被國家納入治療POP以及藥物引起的骨質疏松癥的一線藥物之一[32]，其機制為通過雙磷酸鹽與骨骼羥磷灰石在骨表面特異性地結合，抑制破骨細胞的功能，從而抑制骨的吸收，重新平衡骨代謝[33]。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉對胃腸道刺激較大，部分患者出現(xiàn)胃腸道反應，且隨著服用藥物時間的延長，非典型股骨骨折的發(fā)生率增加[34]。而長時間服藥增加了家庭經(jīng)濟負擔使患者依從性下降。中成藥在聯(lián)合用藥治療骨質疏松癥方面具有安全性高、效果顯著、不良反應小的特點，如藤黃健骨片聯(lián)合阿侖磷酸鈉治療與單純口服阿侖磷酸鈉6 個月相比，可進一步調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子和25(OH)D3水平、緩解患者疼痛[19]。故而中西醫(yī)聯(lián)合治療骨質疏松癥的臨床研究逐年增加。

本次研究納入共25 項文獻研究，均為中文文獻，Meta 分析結果顯示臨床上使用中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP療效明顯優(yōu)于單用阿侖膦酸鈉，主要依據(jù)的是現(xiàn)國內(nèi)外臨床上通用的療效指標，包括腰椎骨密度、股骨頸骨密度、ALP、CTX、VAS評分。中西醫(yī)結合組中VAS評分較阿侖膦酸鈉組明顯下調(diào)，且在不良反應方面兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，證實了中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉對骨質疏松癥患者臨床癥狀的有效性及安全性。同時，中西醫(yī)結合組腰椎和股骨頸骨密度明顯升高，提示中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉的增效作用可能增強骨強度相關。

值得注意的是，本次分析納入的文獻研究中，20項研究(80%)結局指標采用了骨密度檢測，但納入的研究中分為骨密度測量原始值以及T 值，因計量單位不同，不利于總樣本量的積累，因此在臨床試驗中，應盡量使用公認推薦指標和單位以便后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

機體中反映全身骨代謝的動態(tài)信息主要依靠骨轉化標志物(BTM)的檢測，且BTM在治療過程中能夠給臨床醫(yī)生和患者提供有關療效的信息。ALP 屬于骨形成標志，β-CTX 反映骨破壞的特異性指標，均作為評價骨質疏松癥療效的指標[35]。雖然本研究中中西醫(yī)結合組骨代謝生化指標ALP、CTX 均明顯降低，但25項研究中僅5項(20%)對患者治療前后CTX水平進行分析，7項研究(28%)對患者治療前后血清ALP水平進行分析討論，因此本Meta分析對于中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉對于骨代謝指標的改善無法明確，通過骨代謝指標提供的療效信息證據(jù)不足。

同時，本次研究發(fā)現(xiàn)納入的文獻有潛在發(fā)表偏移，分析可能的原因是存在許多方法學缺陷，如隨機方法不明確、未描述分配隱藏機制和是否采用盲法進一步減小偏移。同時本研究納入的所有文獻均未提及樣本量估算，且非大樣本隨機臨床試驗。

綜上所述，中醫(yī)藥治療POP 具有積極作用，為進一步評估中成藥治療POP 的安全性和有效性，為POP 臨床用藥提供可靠臨床依據(jù)，需要在今后臨床試驗中注重方法學質量，加大樣本量，選取多種結局指標驗證不同方面的療效，從而確保數(shù)據(jù)真實可靠。