TCH新輔助化療方案治療HER-2陽性乳腺癌的療效及對患者ER、PR、HER-2及Ki67表達的影響

楊文強，劉敏，唐鐵雷，王磊

寶雞市中心醫(yī)院乳腺科，陜西 寶雞 721000

乳腺癌的患病率逐年遞增，且其轉移率高。數(shù)據(jù)顯示，我國乳腺癌的發(fā)病率相較于發(fā)達國家已高出2%左右，成為全球范圍內乳腺癌發(fā)病率增長速度最快的國家之一，給女性群體的生命安全構成嚴重威脅[1]。乳腺癌中約有30%的患者為人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性乳腺癌，其惡性程度高，侵襲性強，對該類疾病的治療臨床缺乏針對性治療方案[2]?；熓侵委烪ER-2 陽性乳腺癌的主要手段，當前以TCH 新輔助化療最為常見，其可準確預測腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，以提高治療效果，減少不良反應[3]。隨著研究的不斷深入，近年來發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2、細胞核相關抗原(Ki67)與HER-2陽性乳腺癌關系密切，且在TCH新輔助化療治療后出現(xiàn)明顯變化，但尚無明確定論[4]。本研究旨在觀察TCH新輔助化療治療HER-2陽性乳腺癌患者的效果，并探討其對患者ER、PR、HER-2及Ki67表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年12 月至2018 年11月寶雞市中心醫(yī)院收治的HER-2陽性乳腺癌患者110例為研究對象。納入標準：①符合《外科學》[5](第8版)中關于HER-2陽性乳腺癌的診斷標準；②均為首次接受乳腺癌新輔助化療；③TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標準：①合并肝、腎、心功能障礙者；②伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；③診斷為雙側乳腺癌者或出現(xiàn)遠處轉移者；④臨床表現(xiàn)不穩(wěn)定且研究前1 個月內有接受無證書或試驗性藥物；⑤并發(fā)血壓系統(tǒng)疾病或依從性低，不能積極配合治療者。采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組各55例。對照組年齡30～60歲，平均(44.12±4.89)歲；腫瘤類型：小葉癌29 例，浸潤性導管癌26例；TNM分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期27例。觀察組年齡30～60歲，平均(45.02±4.92)歲；腫瘤類型：小葉癌25例，浸潤性導管癌30例；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期26例。兩組患者的基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用TAC化療方案治療。每個化療周期第1天給予多西他賽(生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠；規(guī)格：0.5 mL：20 mg；國藥準字：H20093744) 75 mg/m2治療，第2 天給予表阿霉素(生產(chǎn)廠家：湖北運存共創(chuàng)有限公司；規(guī)格：10 mg；國藥準字：H20091122)80 mg/m2靜脈滴注治療，環(huán)磷酰胺(生產(chǎn)廠家：江蘇盛迪醫(yī)藥公司；規(guī)格：0.2 g；國藥準字：H32022856) 500 mg/m2靜脈滴注2 d，21 d為一個周期，共治療6個周期。

1.2.2 觀察組 采用TCH新輔助化療方案治療。給予多西他賽75 mg/m2靜脈滴注治療1 d，靜脈滴注卡鉑(生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司；規(guī)格：100 mg；國藥準字：H10950274)AUC=6 (每個化療周期第1 天)，21 d 為一個周期，共治療6 個周期。曲妥珠單抗(生產(chǎn)廠家：武漢宏興醫(yī)藥有限公司；規(guī)格：20 mL；國藥準字：H20100212)靜脈滴注第1 周6 mL/m2，隨后每周4 mL/m2，21 d 為一個周期，共治療6 個周期。兩組患者治療期間均服用保肝藥物。

1.3 觀察指標 (1)臨床治療效果；(2)治療前后ER、PR、HER-2、Ki67變化：化療前后穿刺獲取活檢標本，采用40 g/L甲醛溶液固定，行石蠟包埋，切片，厚大大約為3 μm，采用免疫組化Envision 法(生產(chǎn)廠家：丹麥DAKO 公司)檢測組織中ER、PR、HER-2、Ki67 水平，步驟按試劑盒說明書進行。(3)治療前后血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)、血管內皮生長因子(VEGF)：采集治療前、治療后空腹靜脈血2 mL，離心分離血清待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法(生產(chǎn)廠家：上海億豐生物有限公司)測定血清TGF-β1、VEGF 水平，步驟按說明書進行。(4)世界衛(wèi)生組織生存質量評分表(WHOQOL-100)評分變化：采用WHOQOL-100評價患者生存質量，分值越高生存質量越好。(5)統(tǒng)計不良反應。

1.4 療效評定標準[6]完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶最大徑×垂直徑減少>50%；穩(wěn)定(SD)：病灶最大徑×垂直徑增加＜25%或減少＜50%；進展(PD)：未達到上述標準。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為85.45%，明顯高于對照組的67.27%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.036，P=0.025＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比較 與治療前比較，兩組患者的ER、PR表達水平升高，且觀察組高于對照組，而Ki67、HER-2表達水平降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的血清TGF-β1、VEGF水平比較 治療前，兩組患者的TGF-β1、VEGF 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TGF-β1、VEGF均下降，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)55 55治療前32.12±4.45 33.02±3.89 1.129 0.261治療后48.12±3.56a 42.12±4.07a 8.229＜0.05治療前25.12±3.12 25.62±2.98 0.859 0.392治療后37.14±3.19a 32.12±3.08a 8.395＜0.05治療前62.12±4.71 62.58±3.89 0.558 0.577治療后51.02±3.21a 56.12±3.20a 8.344＜0.05治療前57.19±5.11 57.89±4.89 0.734 0.465治療后40.17±3.18a 45.21±3.65a 7.721＜0.05 ER(pmol/L) PR(pmol/L) Ki67(ng/mL) HER-2(pmol/L)

表3 兩組患者治療前后血清的TGF-β1、VEGF水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血清的TGF-β1、VEGF水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)55 55治療前105.12±12.14 104.78±11.89 0.148 0.882治療后54.12±4.10a 68.17±5.02a 16.076＜0.05治療前62.12±5.77 61.98±5.80 0.126 0.899治療后31.41±4.78a 42.15±4.60a 12.006＜0.05 TGF-β1(pg/mL) VEGF(ng/mL)

2.4 兩組患者治療前后的WHOQOL-100評分比較 與治療前比較，兩組患者的WHOQOL-100 評分均升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后WHOQOL-100評分比較(±s)

表4 兩組患者治療前后WHOQOL-100評分比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)55 55治療前42.12±3.45 43.02±4.11 1.243 0.216治療后72.15±4.78 62.38±5.02 10.452＜0.05 t值37.779 22.130 P值＜0.05＜0.05 WGOQOL-100

2.5 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的總不良反應發(fā)生率為9.09%，明顯低于對照組的23.64%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.251，P=0.039＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

乳腺癌屬于一種全身性惡性腫瘤疾病，早期主要表現(xiàn)為乳房腫塊、腋窩淋巴結腫大、乳頭溢液等癥狀，隨著病情進展，晚期因癌細胞發(fā)生遠處轉移，可誘導器官病變，直接危及患者生命安全。手術切除是治療乳腺癌的有效手段，但隨著人們對治療效果的要求逐漸提高，單純手術治療已經(jīng)不能滿足患者的需求，因此乳腺癌的治療已由單純手術治療逐漸發(fā)展到以手術治療為主、化療為輔的綜合治療方案，提高臨床治療HER-2陽性乳腺癌的效果。

TCH新輔助化療是治療乳腺癌的常用化療手段，第一步為全身化療，其次為局部治療，可有效減少微小病灶，促進原發(fā)病灶縮小確保手術順利進行，徹底切除病灶組織，已經(jīng)在HER-2陽性乳腺癌的治療中占有不可取代的地位[7-8]。研究表明，多西他賽的抗癌效果顯著，是紫杉醇的6 倍，可抑制腫瘤細胞分裂，調節(jié)化療后雌激素受體的表達，為后續(xù)內分泌治療做好鋪墊[9]。曲妥珠單抗為人源化單克隆抗體，其治療靶點為癌基因，對HER-2 受體發(fā)揮靶向作用，促進乳腺癌疾病轉歸[10]。研究指出，多西他賽與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用，兩種藥物聯(lián)共同作用于HER-2陽性乳腺癌提供疾病控制率，抑制病情進展[11]。本結果表明，TCH新輔助化療治療的總有效率為85.45%，明顯高于TAC化療的67.27%，證實TCH 新輔助化療治療HER-2 陽性乳腺癌療效顯著。

ER、PR、Ki67、HER-2 的水平表達均與乳腺癌疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。HER-2 作為ErbB 受體家族的主要成員之一，在多種惡性腫瘤疾病的腫瘤細胞轉化中發(fā)揮重要作用，正常情況下，其以低水平存在于機體組織中，一旦出現(xiàn)癌變，其水平在短時間內明顯升高，可直接誘導癌細胞大量繁殖，加重惡性程度，與乳腺癌疾病的發(fā)生、發(fā)展密不可分，可用于判定HER-2 陽性乳腺癌患者預后[12]。大量研究證實，PR、ER的惡性程度較低，對化療藥物敏感性較高[13]。Ki67主要存在于細胞核內，在多種惡性腫瘤疾病中均過度表達，且其水平越高，腫瘤細胞增殖越活躍。ER、PR對激素依賴性較高的HER-2 陽性乳腺癌的生長、增殖、分化均有調控作用，ER廣泛分布于靶器官細胞內，而PR是雌激素于ER結合所誘導的產(chǎn)物，兩者表達水平 呈 正 相 關[14]。FARHAT 等[15]研 究 表 明，Ki67 與HER-2 陽性乳腺癌的ER、PR 表達呈負相關，與HER-2 則呈正相關。本研究對110 例患者分別給予TAC、TCH 新輔助化療治療，觀察兩種治療方案對上述細胞因子水平的影響。結果表明，化療6 個周期后兩組患者的ER、PR 表達水平均升高，而Ki67、HER-2水平下降，且TCH 新輔助化療治療的改善效果優(yōu)于TAC 化療效果。提示TCH 新輔助化療可有效改善患者的ER、PR、Ki67、HER-2水平。

研究指出，腫瘤疾病的惡化與腫瘤細胞分化、血管再生以及腫瘤細胞轉移密不可分，其中最具代表性的腫瘤細胞為TGF-β1、VEGF[16]。TGF-β1對機體組織的上皮源性細胞具有抑制作用，其水平升高則提示機體組織細胞癌病或有轉移跡象，而VEGF 屬于血管再生因子，可增加腫瘤病灶面積，為腫瘤細胞的增殖、生長提供了條件[17]。本研究結果表明，治療6 個周期后患者的TGF-β1、VEGF 表達水平均明顯下降，且TCH新輔助化療治療的效果優(yōu)于TAC 化療治療患者。提示TCH 新輔助化療可有效改善HER-2 乳腺癌患者血型TGF-β1、VEGF 水平，改善患者預后。生存質量是評價惡性腫瘤患者治療效果的客觀指標，隨著生活水平的提高，人們對疾病的治療已不再滿足于治療效果，更加注重治療后的生存質量。本結果表明，TCH 新輔助化療治療后患者的生存質量明顯高于TAC 化療治療患者，提示TCH 新輔助化療可提高患者生存質量。

從安全性方面看，TCH新輔助化療后不良反應發(fā)生率為9.09%，明顯低于TAC 化療治療患者的23.64%，可見，TCH 新輔助化療不會增加患者的不良反應。分析原因為：TCH 新輔助化療為全身性化療，且多西他賽與曲妥珠單抗兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用，可減少不良反應。

綜上所述，TCH新輔助化療方案治療HER-2陽性乳腺癌效果明顯，可有效抑制Ki67、HER-2水平，上調ER、PR水平，改善血清TGF-β1、VEGF水平，提高患者生存質量，減少不良反應。