調(diào)整輸注方法減輕彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者首次使用利妥昔單抗致不良反應(yīng)的效果觀察

胡娟，彭艷妮，繆英霞，羅艷蓉，魯桂華

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，上海 200433)

目前利妥昔單抗被廣泛應(yīng)用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，能顯著提高患者的疾病緩解率、無進展生存期和總生存期[1]。陳永等[2]研究顯示，利妥昔單抗的不良反應(yīng)主要為輸注反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和(或)其他化學(xué)介質(zhì)的釋放有關(guān)，主要出現(xiàn)于第一次靜脈輸注，而且常出現(xiàn)在靜脈輸注開始后的1～2 h內(nèi)，常見癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、胸悶、氣促、低血壓等，還有頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛，嚴(yán)重者甚至發(fā)生過敏性休克[3]、心肌梗死[4]等嚴(yán)重并發(fā)癥。陳麗輝[5]報道指出，利妥昔單抗治療期間不良反應(yīng)總的發(fā)生率為21.05%。查閱文獻，未見有利妥昔單抗輸注方法的相關(guān)研究。輸液泵是一種電子的控制裝置，用微機實施全面控制，具有正壓、恒速、定量、易調(diào)節(jié)及完善的報警系統(tǒng)，可按照護理人員設(shè)定的流速自動完成輸液過程[6]。近年來，使用輸液泵來替代傳統(tǒng)的輸液方式已成為醫(yī)院的主要手段。因此，本研究旨在探討采用輸液泵的輸注方法對減輕彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者首次使用利妥昔單抗期間不良反應(yīng)的效果，以期為臨床安全用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年1月至2017年12月，便利抽樣法選取在某院血液內(nèi)科確診并首次使用利妥昔單抗的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者113例為對照組，其中男77例、女36例，年齡13～88歲，平均(56.0±15.0)歲；2018年1月至2019年12月，同法選取該類患者163例為觀察組，其中男104例、女59例，年齡19～86歲，平均(55.6±14.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在某院明確診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。(2)首次使用利妥昔單抗。(3)具備正常的溝通交流及認(rèn)知能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)采用過其他化療方案。(2)存在出血、感染、肝腎功能及心功能異常等嚴(yán)重并發(fā)癥。(3)存在糖尿病或肝臟、腎臟、心臟等重要器官合并癥。兩組患者在性別、年齡、疾病分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性，疾病分期情況見表1。

表1 兩組患疾病分期情況的比較 [n(%)]

1.2 方法

1.2.1 輸注藥物準(zhǔn)備 兩組均按照375 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。配制方法：利妥昔單抗100 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml輸注。如患者無不良反應(yīng)，利妥昔單抗剩余劑量加入0.9%氯化鈉溶液500 ml輸注。用藥前30 min均給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射，抗組胺藥鹽酸異丙嗪12.5mg肌內(nèi)注射，以預(yù)防不良反應(yīng)。由工作2年以上，通過血液內(nèi)科?？谱o士規(guī)范化培訓(xùn)并考核合格的護士給藥。

1.2.2 對照組 采用精密輸液器手動調(diào)節(jié)，前30 min調(diào)節(jié)滴速為30滴/min，根據(jù)患者用藥情況每30 min增加10滴/min，最大可調(diào)節(jié)至60滴/min。100 mg/支，以2 h速度滴完，500 mg/支以5 h速度滴完[7]。患者發(fā)生不良反應(yīng)，減慢滴速或遵醫(yī)囑停止輸注，使用抗過敏藥物。待不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)輸注。同時，采用自制用藥觀察表詳細(xì)記錄患者的用藥開始及結(jié)束時間、輸注速度、不良反應(yīng)發(fā)生時間、具體表現(xiàn)、處置、轉(zhuǎn)歸及患者用藥后每小時生命體征。在輸液開始時，向患者及家屬做好相關(guān)宣教工作，取得配合，即利妥昔單抗為貴重藥品，其輸液速度直接影響治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生率，必須嚴(yán)格控制，囑其勿自行調(diào)節(jié)滴速，如有不適及時告知醫(yī)護人員。

1.2.3 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用輸液泵勻速控制輸注速度，前30 min維持50 mg/h，根據(jù)用藥情況調(diào)整輸液泵參數(shù)，每30 min遞增50 mg/h，最大可調(diào)節(jié)至300 mg/h[8]。嚴(yán)密監(jiān)測，其內(nèi)容與對照組一致。

1.2.4 觀察指標(biāo) (1)不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、呼吸困難、發(fā)熱、皮膚癥狀及心律改變。不良反應(yīng)發(fā)生率(%)=發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)分級。在用藥結(jié)束6 h以內(nèi)，由責(zé)任護士及一名工作10年以上、取得護師職業(yè)資格的護士共同對不良反應(yīng)進行分級。根據(jù)自制用藥觀察表的相關(guān)記錄，未出現(xiàn)損傷為0級、損傷較輕Ⅰ級、損傷中等程度Ⅱ級，損傷嚴(yán)重Ⅲ級、損傷極嚴(yán)重Ⅳ級，見表2。 (3)平均用藥時間。從藥品開始輸注至輸注完全結(jié)束所耗費的時間，包括因不良反應(yīng)導(dǎo)致暫停輸注的時間。由責(zé)任護士準(zhǔn)確計算并在護理巡視單、護理病歷及自制觀察表中進行詳細(xì)記錄。

表2 WHO和CTCAE評價標(biāo)準(zhǔn)摘錄

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率 對照組113例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)21例，發(fā)生率為18.6%；觀察組163例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)11例，發(fā)生率僅為6.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.120，P=0.003)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異主要集中在輸注后30 min內(nèi)。兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患者，采用地塞米松5 mg靜脈注射、鹽酸異丙嗪12.5 mg肌內(nèi)注射后均緩解，繼續(xù)輸注未出現(xiàn)不良反應(yīng)，保證治療的順利完成。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)分級 對照組患者不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度大于觀察組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)分級[n(%)]

2.3 兩組患者的平均用藥時間 對照組患者平均用藥時間為(5.95±2.08)h，而觀察組平均用藥時間為(4.59±1.22)h，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

3.1 調(diào)整輸注方法可有效降低彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者首次使用利妥昔單抗致不良反應(yīng)發(fā)生率 目前，利妥昔單抗相關(guān)不良反應(yīng)被認(rèn)為與輸注速度有關(guān)[9]，且被認(rèn)為是由炎性反應(yīng)介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素8和干擾素y等介導(dǎo)的。本研究中，兩組患者均為首次輸注利妥昔單抗，且不良反應(yīng)均主要發(fā)生在用藥開始60 min之內(nèi)。藥物進入體內(nèi)，在短時間內(nèi)即可激活體內(nèi)的抗體，同時啟動人體的免疫系統(tǒng)，釋放各種炎癥反應(yīng)介質(zhì)，對各功能系統(tǒng)造成刺激，激發(fā)各類超敏以及過敏反應(yīng)[10]。因此，在輸注過程中，一方面應(yīng)嚴(yán)格控制輸注速度，以確保藥品在單位時間內(nèi)勻速進入體內(nèi)，減少因輸注速度驟然改變而引起機體不適；另一方面，要動態(tài)調(diào)整輸注速度，在用藥開始30 min以內(nèi)宜緩慢輸注，預(yù)防不良反應(yīng)，待機體適應(yīng)藥物后，緩慢增加輸注速度。

本研究中，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.6%，觀察組僅為6.7%;同時，對照組患者不良反應(yīng)的分級程度均高于觀察組，說明調(diào)整輸注方法能顯著降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。究其原因，對照組采用常規(guī)輸注法，通過手動調(diào)節(jié)，藥品進入患者體內(nèi)的劑量及速度受護士操作、滴速調(diào)節(jié)誤差、靜脈通路種類、肢體活動及輸液高度、輸液器滴系數(shù)等影響，藥物在短時間內(nèi)進入機體的速度及劑量變化可激發(fā)機體的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。而輸液泵輸注法采用機器調(diào)節(jié)速度，速度精確，誤差小，能保證藥物在相應(yīng)時間內(nèi)勻速進入機體，用藥劑量更精準(zhǔn)。

3.2 調(diào)整輸注方法不延長輸液時間 本研究中，觀察組的平均用藥時間少于對照組。首先，觀察組采用輸液泵輸注法，由輸液泵控制輸液速度，能保證藥品在預(yù)計時間內(nèi)輸入；而對照組采用常規(guī)輸注法，對其輸液時間的預(yù)計需護士根據(jù)藥物輸注速度及劑量進行計算，而其輸液速度受多種因素影響，因此對于用藥時間計算也存在誤差。其次，對照組在用藥過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率高于觀察組，其不良反應(yīng)的發(fā)生勢必影響藥物的連續(xù)使用，導(dǎo)致藥物暫停輸注。

3.3 局限性 首先，兩組樣本量存在差異，可能對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生影響。其次，觀察組采用輸液泵進行藥品輸注,未做衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的考量。