英夫利昔單抗與環(huán)孢素A治療急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎長期療效與安全性的Meta分析

周穎 林子聞 宋毓飛

急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）是潰瘍性結(jié)腸炎診治中的急危重癥，結(jié)腸切除率及死亡率高[1]。激素是ASUC的一線治療方法，但約有30%～40%的患者對(duì)激素治療無應(yīng)答，因此在激素治療3～7 d內(nèi)應(yīng)積極評(píng)估激素抵抗患者是否需要盡早開始挽救治療或手術(shù)切除[2]。目前比較公認(rèn)的挽救治療用藥有英夫利昔單抗（infliximab，IFX）和環(huán)孢素A（cyclosporine A,CsA）[1，3]。既往已有薈萃分析顯示這兩種治療方法的短期療效和安全性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]，但對(duì)于兩者長期療效的比較仍缺乏研究數(shù)據(jù)。隨著近年來新的研究結(jié)果不斷發(fā)表，尤其是比較兩者長期療效和安全性的觀察性、干預(yù)性研究，為臨床提供了更多具有指導(dǎo)價(jià)值的信息。因此本研究系統(tǒng)性分析比較IFX與CsA治療ASUC長期療效和安全性的優(yōu)劣。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 由2位檢索人員分別獨(dú)立檢索英文數(shù)據(jù)庫 PubMed、EMBASE、Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞（包括主題詞和自由詞）：“acute severe ulcerative colitis”“infliximab”“cyclosporine”；中文檢索詞：“重癥/度潰瘍性結(jié)腸炎”“英夫利昔單抗”“環(huán)孢素”。檢索年限：建庫至2019年12月，同時(shí)人工檢索參考文獻(xiàn)目錄。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＞18歲的ASUC患者，且存在激素抵抗；（2）選用IFX或CsA作為挽救治療，IFX用藥方案為5 mg/kg靜脈注射至少用藥1次，CsA用藥方案為口服或靜脈續(xù)貫口服至維持治療藥物起效；（3）前瞻性干預(yù)性研究或隊(duì)列研究（前瞻性或回顧性）；（4）同時(shí)報(bào)告兩種藥物治療后的長期結(jié)局變量（隨訪≥1年），包括結(jié)腸切除率、死亡率和藥物不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往用過IFX或CsA治療；（2）未匯報(bào)主要結(jié)局變量或不能獲取原始數(shù)據(jù)的研究；（3）未報(bào)告IFX或CsA具體用藥方案或方案不規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2位研究人員使用統(tǒng)一的表格獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，不一致的地方進(jìn)行協(xié)商后決定。提取的數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)方法、樣本量、維持緩解藥物、隨訪時(shí)長、治療后的長期1、3、5年結(jié)腸切除率、藥物不良事件（adverse event，AE）、嚴(yán)重不良事件（severe adverse event，SAE）和死亡率。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)對(duì)照研究（randomized control trial,RCT）采用Cochrane隨機(jī)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，包括7個(gè)條目——隨機(jī)序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）、分配方案隱藏（選擇偏倚）、對(duì)受試者和工作人員設(shè)盲（實(shí)施偏倚）、結(jié)果評(píng)估設(shè)盲（測量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)不全（隨訪偏倚）、選擇性報(bào)告研究結(jié)果（報(bào)告偏倚）及其他偏倚來源（其他偏倚）對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。（2）隊(duì)列研究：采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）。通過3大塊共8個(gè)條目的方法評(píng)價(jià)隊(duì)列研究，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)等。NOS采用星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)二分類變量計(jì)算OR值，各效應(yīng)量均以95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2定量分析異質(zhì)性，I2＜50%認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；I2≥50%認(rèn)為存在明顯異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。因同時(shí)納入RCT和觀察性研究，根據(jù)研究類型（是否為RCT）進(jìn)行亞組分析以分析異質(zhì)性來源。通過逐一剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，以判斷其對(duì)合并效應(yīng)量的影響及Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。根據(jù)Cochrane推薦，如果納入文獻(xiàn)數(shù)量不少于10篇，發(fā)表偏倚通過漏斗圖來識(shí)別。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)檢索策略，共檢索文獻(xiàn)917篇。通過剔除重復(fù)、瀏覽標(biāo)題、摘要和閱讀全文等篩選后，最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，檢索流程圖見圖1。其中3篇為RCT[5-7]，7篇為隊(duì)列研究[8-14]?；颊呖倲?shù)1 345例，其中IFX組549例，CsA組796例。納入研究的基線資料見表1，RCT和隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)估分別見表2、3。

圖1 檢索流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 長期療效比較 分別有 10 篇[5-14]、4 篇[5-6，9，13]和 2篇[5，8]文獻(xiàn)報(bào)道了1、3和5年結(jié)腸切除率。其中1年切除率的Meta分析中，組間存在顯著異質(zhì)性（I2=56%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX組的1年結(jié)腸切除率（29.0%）低于CsA組（36.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.63，95%CI：0.41～0.98，P=0.04），見圖 2。根據(jù)研究是否為RCT進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示RCT亞組和非 RCT（nRCT）亞組間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.33），見圖2。

表1 納入研究的基線資料

表2 前瞻性RCT質(zhì)量評(píng)估（Cochrane分析偏倚評(píng)估）

表3 隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)估（分）

3年結(jié)腸切除率的Meta分析中，組間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.85），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX組的3年結(jié)腸切除率（44.3%）和CsA組（51.7%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.78，95%CI：0.54～1.11，P=0.85），見圖3。亞組分析結(jié)果顯示RCT亞組和nRCT亞組間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.39），見圖 3。

圖2 1年結(jié)腸切除率的Meta分析森林圖

僅有2個(gè)研究報(bào)道了5年結(jié)腸切除率，但這2個(gè)研究樣本量較大，故仍對(duì)結(jié)果進(jìn)行了Meta分析。組間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.66），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX組的5年結(jié)腸切除率（33.3%）顯著低于CsA組（40.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.60，95%CI：0.41～0.88，P=0.01），見圖 4。

2.2.2 藥物安全性比較 分別有4篇[6-7，12，14]和 5篇[5-8，11]研究報(bào)道了AE和SAE的發(fā)生情況。AE的Meta分析中，組間無顯著異質(zhì)性（I2=36%，P=0.20），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX組的AE發(fā)生率（16.4%）與CsA組（15.7%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.03，95%CI：0.60～1.74，P=0.92），見圖5。亞組分析顯示RCT亞組和nRCT亞組間存在顯著異質(zhì)性（I2=74.0%，P=0.05），見圖5。

圖3 3年結(jié)腸切除率的Meta分析森林圖

圖4 5年結(jié)腸切除率的Meta分析森林圖

圖5 藥物不良事件的Meta分析森林圖

SAE的Meta分析中，組間無顯著異質(zhì)性（I2=44%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型。匯總5篇研究和nRCT亞組中SAE發(fā)生率兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（匯總：OR=1.46，95%CI：1.04～2.05，P=0.03；nRCT 亞組：OR=1.78，95%CI：1.13～2.70，P=0.01），而 RCT 亞組中 SAE發(fā)生率兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.17，95%CI：0.71～1.90，P=0.54），見圖 6。兩個(gè)亞組間無顯著異質(zhì)性（I2=32.2%，P=0.22）。通過敏感性分析剔除一個(gè)研究（Ordás 2017[8]）后可以得到同質(zhì)性更好的結(jié)果（I2=34%，P=0.21），兩組間SAE比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.10，95%CI：0.67～1.79，P=0.71）。

死亡率方面，共 5 篇研究[5-6，8，11-12]匯報(bào)了死亡率數(shù)據(jù)，其中2篇各組死亡率均為0%。研究間無顯著異質(zhì)性（I2=41%，P=0.18），采用固定效應(yīng)模型。IFX組的死亡率（1.2%）與CsA組（1.8%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.82，95%CI：0.30～2.28，P=0.18），見圖 7。因只有 3個(gè)研究數(shù)據(jù)實(shí)際有效，未進(jìn)行亞組分析。

圖6 嚴(yán)重不良事件的Meta分析森林圖

圖7 死亡率的Meta分析森林圖

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 本研究共納入10篇研究，10篇文獻(xiàn)均報(bào)道了1年結(jié)腸切除率，故選用該結(jié)局變量繪制漏斗圖（圖8），可見散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，提示不存在顯著發(fā)表偏倚。

圖8 1年結(jié)腸切除率的漏斗圖

3 討論

本研究通過Meta分析比較了IFX和CsA治療ASUC的長期療效和安全性。結(jié)果表明，IFX組的1年和5年結(jié)腸切除率均顯著低于CsA組，但兩者的3年結(jié)腸切除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析顯示RCT和nRCT亞組間無顯著異質(zhì)性。安全性方面，IFX和CsA兩組間AE和死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；RCT亞組的SAE在IFX和CsA兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但nRCT亞組和匯總結(jié)果顯示兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此總體來說，IFX的長期療效可能優(yōu)于CsA，而安全性不存在確切差異。

以往比較IFX和CsA治療ASUC的研究大多隨訪時(shí)長有限，故既往研究主要比較短期治療有效率以及3個(gè)月和1年的結(jié)腸切除率。其中高質(zhì)量的頭對(duì)頭RCT主要有2012年的CySIF研究[15]和2016年CONSTRUCT研究[6]。2個(gè)研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，均采用規(guī)范的挽救治療給藥方案和維持緩解藥物，結(jié)果顯示隨訪1年時(shí)的臨床緩解率和結(jié)腸切除率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此2016年發(fā)表的1篇Meta分析結(jié)果指出IFX和CsA挽救治療ASUC的1年結(jié)腸切除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。CONSTRUCT研究隨訪患者3年，但主要結(jié)局變量和次要結(jié)局變量亦無組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近期隨著CySIF研究長期隨訪結(jié)果[5]和西班牙ENEIDA注冊(cè)隊(duì)列研究結(jié)果[8]的發(fā)表，筆者獲得了更多長期療效的數(shù)據(jù)。

本研究IFX和CsA兩組間1、3和5年結(jié)腸切除率的Meta分析結(jié)果存在不一致性。具體分析這3個(gè)結(jié)局變量，納入的研究數(shù)分別為10、4和2個(gè)，總病例數(shù)分別為1 345、498和623例。其中3年結(jié)腸切除率的總病例數(shù)最少，且RCT研究的病例數(shù)占總病例數(shù)的82.1%，而1年和5年結(jié)腸切除率中的RCT病例數(shù)分占總數(shù)34.3%和26.7%。因此可能是病例數(shù)的不足和分布不均導(dǎo)致了3年結(jié)腸切除率在IFX和CsA組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5年結(jié)腸切除率的Meta分析中雖只有2個(gè)研究，但1個(gè)為RCT研究，1個(gè)為高質(zhì)量的隊(duì)列研究，樣本量較大，結(jié)果仍具有一定可信度。

安全性比較方面，既往研究顯示IFX和CsA治療ASUC的AE與SAE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]，死亡率在兩者之間亦基本一致（0%～2%）[16]。本研究結(jié)果顯示，IFX組和CsA組間AE發(fā)生率和死亡率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致；但SAE Meta分析的nRCT亞組中，CsA組的SAE發(fā)生率顯著低于IFX組，而在RCT亞組中未觀察到類似結(jié)果。分析原因發(fā)現(xiàn)，具有大樣本量的ENEIDA隊(duì)列研究結(jié)果中CsA的SAE發(fā)生率顯著低于IFX，尤其是感染相關(guān)的SAE，敏感性分析剔除該研究后可得到同質(zhì)性更高的結(jié)果。

檢索文獻(xiàn)找到1篇相似主題的Meta分析[17]，但該研究納入的觀察性研究異質(zhì)性較高。其中數(shù)篇研究為會(huì)議摘要，無法獲得具體用藥方案；另有2篇研究[18-19]中CsA治療組在停用靜脈注射CsA后直接加用嘌呤類藥物，而無口服CsA橋接，嘌呤類藥物起效緩慢，導(dǎo)致這些研究中CsA組潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)率和結(jié)腸切除率均顯著升高。因此本研究確定更為嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，以提高納入文獻(xiàn)質(zhì)量、降低研究間的異質(zhì)性。

當(dāng)然，本研究也存在一定局限性。首先，該Meta分析同時(shí)納入了RCT和隊(duì)列研究，不同的研究方法可能導(dǎo)致納入研究的異質(zhì)性增加，產(chǎn)生偏倚。通過設(shè)定嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)各結(jié)局變量進(jìn)行RCT和nRCT亞組分析，并對(duì)異質(zhì)性較高的結(jié)局變量進(jìn)行敏感性分析，保證了最終Meta分析結(jié)果的可靠性。其次，納入的各研究采用的維持緩解藥物差異較大，可能導(dǎo)致最終長期療效的差異。且各研究對(duì)于AE和SAE的定義常常存在混淆，結(jié)局報(bào)道兩者常常有所交叉，導(dǎo)致安全性評(píng)估存在一定困難。

綜上所述，本研究結(jié)果提示IFX治療ASUC的長期療效可能優(yōu)于CsA治療，安全性中IFX的SAE發(fā)生率可能高于CsA，需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶愿深A(yù)研究來進(jìn)一步探討。