血清MMP-1、MMP-3、TIMP1及同型半胱氨酸水平在高血壓并發(fā)心房顫動患者中的作用

陸玉琴，李應(yīng)東，劉 凱

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管中心, 甘肅 蘭州 730020；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué), 甘肅 蘭州 730020)

心房顫動(房顫)是常見的心律失常之一，其發(fā)病率隨著年齡增長呈逐漸增加的趨勢，由于其發(fā)生腦卒中、栓塞、猝死等事件的危害明顯增加，近年來其發(fā)病機(jī)制被廣泛研究，但仍未闡明，高血壓病是其重要的危險因素。近年提出的理論基質(zhì)重構(gòu)的同時，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)通過影響細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解在高血壓病及房顫的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]。 MMPs和TIMPs調(diào)節(jié)心房ECM的代謝，因此，推測它們可能在心房纖維化重塑和房顫形成中發(fā)揮重要作用[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)參與心房重構(gòu)，同時進(jìn)一步刺激炎癥反應(yīng)，心房纖維化及炎癥機(jī)制共同參與了房顫的發(fā)生及維持[3]，但研究結(jié)果并不一致。本研究分析房顫與竇性心律患者血清MMP-1、MMP-3、TIMP-1、Hcy、UA水平，探討房顫發(fā)生發(fā)展的危險因素，進(jìn)一步探討房顫的病理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年1月我院門診及住院確診的高血壓病患者161例，根據(jù)心電圖、動態(tài)心電圖及病史分為房顫組22例, 男10例，女12例，年齡(70.95±10.19)歲，竇性心律組139例, 男66例，女73例，年齡(63.72±12.65)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)： 符合《中國高血壓病防治指南》2015年診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，未曾服用降壓藥物或未規(guī)范降壓治療，停藥1周以上。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、急性感染、肺部疾患、腎病、急性心功能不全、外科手術(shù)、創(chuàng)傷及其他引起血壓改變、以及肥厚性心肌病、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病等引起心臟擴(kuò)大等疾病。所有患者均簽署知情同意書。

1.2實驗室指標(biāo) 取清晨空腹外周靜脈血2 ml，-70 ℃冰箱分存，選用江蘇酶免公司的人基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子酶聯(lián)免疫分析試劑盒實驗室測定MMP-1、MMP-3、TIMP-1。 抽取清晨空腹血液2 ml，全自動生化分析儀測定Hcy、UA、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.3超聲心動圖檢查 采用西門子S2000彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0 Hz，于左心室長軸切面測定測定左心房內(nèi)徑(LAD)，測量3個心動周期，取其平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本資料比較 與竇性心律組比較，房顫組年齡、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高(P<0.05)；TC、LDL-C降低(P<0.05)。兩組性別、病程、吸煙狀況、TG、HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基本臨床資料比較

2.2高血壓患者合并房顫的危險因素分析 以是否合并房顫為應(yīng)變量，以年齡、UA、TC、Hcy、、LDL-C、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、Hcy、LAD及MMP-1/TIMP-1是高血壓患者發(fā)生房顫的獨立危險因素，見表2。

表2 高血壓患者合并房顫的危險因素分析

3 討 論

房顫是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，具有深遠(yuǎn)的社會意義和經(jīng)濟(jì)意義。房顫關(guān)于電重構(gòu)和機(jī)械重構(gòu)的機(jī)制尚未闡明，但更傾向于神經(jīng)激素和細(xì)胞介質(zhì)的錯綜復(fù)雜的交互作用，與炎癥標(biāo)記物與眾多危險因素的積累有關(guān)。部分研究顯示房顫患者M(jìn)MPs和 TIMPs水平升高。電復(fù)律后1年內(nèi)房顫復(fù)發(fā)患者M(jìn)MP3、MMP9水平升高[4]。 Stanciua等[5]研究顯示房顫患者血清白細(xì)胞介素(IL)-6、MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1明顯高于無房顫組，TGF-β1與LAD呈負(fù)相關(guān), 表明 TGF-β1與MMPS、TIMPs的不平衡導(dǎo)致了基質(zhì)的重塑。MMP9/TIMP1升高，與LAD的變化相一致，血壓的升高是引起心房重構(gòu)的原因之一，心房重構(gòu)參與房顫的形成和發(fā)展，意味著由血流動力學(xué)和神經(jīng)激素刺激引起的形體改變，炎癥、ECM循環(huán)、快速心房率刺激，心房擴(kuò)張和心房間質(zhì)纖維化，MMPs和TIMPs是心腔幾何結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的關(guān)鍵。房顫患者心肌或循環(huán)中的MMPs和TIMPs有不同程度的改變，并且與左心房體積一致。增高的MMPs、TIMPs負(fù)擔(dān)表明持續(xù)存在的基質(zhì)重構(gòu)[5]。而左心房增大是心房重構(gòu)的標(biāo)志，這是最廣泛的臨床應(yīng)用的風(fēng)險評估房顫復(fù)發(fā)[6]。Liu等[2]納入截止2015年最新大樣本含量的33項關(guān)于MMPS、TIMPs文獻(xiàn)研究做了meta分析，發(fā)現(xiàn)房顫組MMP1 mRNA 在心房的表達(dá)高于對照組，循環(huán)中TIMP-1低于對照組，其余的結(jié)果都發(fā)生了偏倚。本研究顯示房顫組與竇性心律組MMP-1、MMP-3比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP-1升高；MMP-1/TIMP-1是高血壓患者發(fā)生房顫的獨立危險因素。并存病的不平衡和相關(guān)的藥物治療之間的比較可能也影響MMPs和TIMPs的水平和表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)房顫組MMP-1/TIMP1, MMP3/TIMP1明顯高于竇性心律組，證明MMPs/TIMPs平衡在重塑中起著重要的作用，MMPs與TIMPs表達(dá)的調(diào)節(jié)觸發(fā)和促進(jìn)基質(zhì)重塑。炎癥和纖維化并肩同行很難分開。MMP/TIMP生物標(biāo)記物提高了預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的能力，因此，MMPs/TIMPs的水平有待于作為新的生物“標(biāo)記”有助于對患者進(jìn)行分層指導(dǎo)房顫治療[4]。

本研究發(fā)現(xiàn)高血壓伴房顫組年齡、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高，TC、LDL-C降低。國內(nèi)外多項研究表明，UA水平和LAD是房顫發(fā)生的獨立危險因素，與房顫的發(fā)生存在顯著的關(guān)系[7]，血清UA的升高和房顫關(guān)聯(lián)，在隊列研究中血清UA高的患者發(fā)生房顫的OR=1.67(1.23-2.27)，機(jī)制尚不清楚[8]。可能氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂被認(rèn)為會增加房顫的危險性[9]。UA升高可能是伴隨其他心血管疾病的危險因素而升高的，尤其是高血壓病[10]。本研究顯示高齡、LAD增大是高血壓患者發(fā)生房顫的獨立危險因素，符合目前認(rèn)為年齡、LAD是房顫發(fā)生和發(fā)展的公認(rèn)的危險因素。

同型半胱氨酸(Hcy)是人體內(nèi)的一種含有巰基的氨基酸，主要來源于食物中攝取的蛋氨酸，普遍被認(rèn)為是心血管疾病的獨立危險因素，與高血壓、動脈硬化、冠心病、腦卒中等疾病關(guān)系密切，通過參與人體氧化還原反應(yīng)引起氧化應(yīng)激改變并進(jìn)而發(fā)生心房重構(gòu)；同時，Hcy 參與氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo) IL-6 等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[11-12]，進(jìn)一步刺激炎癥反應(yīng)。Hcy是明顯與房顫相關(guān)的中風(fēng)有關(guān)，尤其是老年人。Hcy升高在房顫的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[13]。 Marcucci等[14]研究表明非瓣膜疾病性房顫Hcy水平升高和維生素B6水平降低之間存在相關(guān)性，此外， Hcy在非瓣膜性房顫中作為缺血性事件發(fā)生的危險因素。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)以上的房顫成因與多個危險因素相關(guān)[15]，本研究顯示房顫組Hcy高于竇性心律組，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)Hcy增高是高血壓患者發(fā)生房顫的獨立危險因素。

大多數(shù)房顫患者都有公認(rèn)的危險因素，如高血壓、高齡、心力衰竭和心臟瓣膜疾病導(dǎo)致的心臟幾何形狀和心肌重塑一旦心房纖維化被檢測，它通常是固定的或不可逆的，因此，許多與早期結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)的纖維化是主要的對于房顫的分層治療可能有重要的治療作用，基于成功的藥物治療、電復(fù)律、射頻消融。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)房顫組總膽固醇、低密度脂蛋白降低，似乎血脂低有保護(hù)因素，“反血脂論”保護(hù)機(jī)制尚不清楚，體外研究表明，脂質(zhì)分布和功能可通過某些離子通道如K1.5鉀通道影響房顫的發(fā)生和維持[16-17]。血脂降低可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的退行性變從而導(dǎo)致左心房增大、心房肌或房室結(jié)電生理活動的改變。

本研究存在不足之處，在標(biāo)本的收集方面可能存在診斷未明確的多種疾病混存，實驗室質(zhì)量的控制，存在標(biāo)本量較小等問題，從而影響研究結(jié)果，房顫的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。識別潛在的新的生物標(biāo)志物包括幾個方面亞臨床狀態(tài)和這些生物標(biāo)志物的測量可能會增強了解疾病的病理生理學(xué)、早期疾病的檢測和診斷優(yōu)化單個房顫患者的治療。