尤瑞克林聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)急性腦梗死患者臨床療效、氧化低密度脂蛋白及超敏C反應(yīng)蛋白的影響

劉滿卓，王 慧，趙素霞，王 靜

(1.石家莊市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科五病區(qū)，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 健康學(xué)院，河北 石家莊 050011)

急性腦梗死是最常見(jiàn)的卒中類(lèi)型，占我國(guó)卒中的69.6%～70.8%。急性腦梗死急性期的處理包括早期診治、二級(jí)預(yù)防和早期康復(fù)，其中腦卒中單元、發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈溶栓、對(duì)于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)癥的患者盡早口服阿司匹林、神經(jīng)保護(hù)劑治療是急性腦梗死診治指南的Ⅰ級(jí)推薦[1]。目前中國(guó)急性腦梗死診療指南推薦：對(duì)于積極開(kāi)放側(cè)支循環(huán)方面的治療，主要推薦的藥物為尤瑞克林注射液、丁苯酞注射液/軟膠囊。其中尤瑞克林是一種人尿激肽原酶，是國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的一種Ⅰ類(lèi)化學(xué)新藥，通過(guò)刺激激肽原酶-激肽系統(tǒng)活性，緩解腦梗死后炎癥反應(yīng)，同時(shí)可促進(jìn)血管舒張素釋放，擴(kuò)張腦細(xì)小動(dòng)脈，起到緩解腦組織缺血缺氧[2]，從而改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損。阿托伐他汀不僅能調(diào)脂，還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等非調(diào)脂功效[3]，且它的抗炎、抗氧化作用也越來(lái)越受到關(guān)注。本研究旨在觀察尤瑞克林聯(lián)合阿托伐他汀治療未溶栓取栓的急性腦梗死患者臨床療效及對(duì)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響，探討其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年3月至2018年3月我院收治動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者120例按隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各60例，標(biāo)準(zhǔn):①符合2014版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)頭顱 CT 或 MRI證實(shí)，且按TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死; ②排除出血性腦卒中; ③首次發(fā)病; ④用藥時(shí)間距離發(fā)病時(shí)間≤48 h，未溶栓及取栓; ⑤排除意識(shí)障礙、抽搐、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全; ⑥24小時(shí)內(nèi)未服用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類(lèi)降壓藥物; ⑦無(wú)尤瑞克林注射液、阿托伐他汀用藥禁忌；⑧腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分3～20 分；⑨知情同意。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有患者均在發(fā)病72小時(shí)內(nèi)完善頭磁共振平掃或頭CT、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、生化、凝血功能、胸部X片、頸動(dòng)脈超聲及心電圖等常規(guī)檢查。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史、查體、NIHSS、mRS進(jìn)行評(píng)分并記錄。

1.2治療方法 兩組給予常規(guī)治療，包括抗血小板、神經(jīng)保護(hù)劑、改善血液循環(huán)藥物，對(duì)照組他汀類(lèi)藥物選擇阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，20 mg/次，每日1次) 持續(xù)應(yīng)用，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再給予尤瑞克林(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，0.15 PNA ，加入0.9%生理鹽水100 ml，靜脈滴注，每日1次) ，連續(xù)治療2周。

1.3觀察指標(biāo) 治療前后進(jìn)行腦卒中量表NIHSS、測(cè)血漿ox-LDL、hs-CRP水平。入院時(shí)及發(fā)病14 d時(shí)測(cè)血漿hs-CRP、ox-LDL水平。所有入選患者均于入院治療前、治療14 d后采用NIHSS進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。按照1995年第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)判斷療效[5]: NIHSS評(píng)分減少90%～100%為基本痊愈; NIHSS評(píng)分減少46%～89% 為顯效; NIHSS評(píng)分減少18%～45%為有效; NIHSS評(píng)分減少<18% 或者增加為無(wú)效?；颊呒皶r(shí)復(fù)查血常規(guī)、凝血功能及頭顱CT。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療14天后觀察組hs-CRP、ox-LDL水平明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。治療14天后，兩組NIHSS評(píng)分均下降，觀察組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)。觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1～3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組入院時(shí)和治療14 d時(shí)ox-LDL、hs-CRP、NIHSS 評(píng)分比較

表3 兩組治療14 d后療效比較(例)

2.2藥物不良反應(yīng) 兩組治療中均出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，其中治療組共4例，主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高3例，藥疹1例。對(duì)照組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)2例，均表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

3 討 論

急性腦梗死是多種因素導(dǎo)致局部血管狹窄或完全閉塞，腦組織缺血、缺氧，引起腦神經(jīng)損傷性神經(jīng)功能障礙的疾病，發(fā)病后通常伴隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元損傷。腦動(dòng)脈血流中斷持續(xù)5 min，神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)發(fā)生不可逆的損害，導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能缺損。因?yàn)槟X梗死致殘率、致死率均很高，治療不徹底，會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的危害[6]。

目前動(dòng)脈硬化性血栓性腦梗死是缺血性腦卒中最常見(jiàn)的類(lèi)型，腦動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞或有血栓形成是造成動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的核心環(huán)節(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，ox-LDL 是由低密度脂蛋白氧化修飾而來(lái)[7]。Ox-LDL可通過(guò)多種機(jī)制引起內(nèi)皮損傷，例如：通過(guò)激活細(xì)胞受體、誘導(dǎo)其基因及蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)黏附中子的合成和釋放，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[8]。腦梗死后造成腦組織損傷的原因有多種，主要有過(guò)多的產(chǎn)生一氧化碳和自由基，興奮氨基酸堆積、細(xì)胞內(nèi)鈣超載等[9]。隨著腦梗死相關(guān)標(biāo)志物研究的深入，腦損傷相關(guān)標(biāo)志物有望成為一類(lèi)預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)。Ox-LDL 已被公認(rèn)為心、腦血管病的標(biāo)記物之一[10]。hs-CRP在組織缺血、缺氧、急性損傷情況下可能快速升高[11]。本研究可通過(guò)觀察急性腦梗死患者ox-LDL及hs-CRP動(dòng)態(tài)變化，判斷患者病情，進(jìn)而對(duì)尤瑞克林及阿托伐他汀抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

急性腦梗死發(fā)生后在缺血病灶區(qū)的周?chē)腥毖氚祹?，缺血半暗帶?nèi)存在大量存活的神經(jīng)元，它們的神經(jīng)功能是可逆的，若短時(shí)間內(nèi)迅速恢復(fù)梗死區(qū)血流，有效建立起側(cè)支循環(huán)可以挽救半暗帶內(nèi)存活的神經(jīng)元，神經(jīng)細(xì)胞可以恢復(fù)功能。而由于時(shí)間窗的限制，很多患者無(wú)法應(yīng)用溶栓藥物以及超早期開(kāi)通病變血管。激肽原酶-激肽系統(tǒng)在減輕腦卒中及腦外傷后腦細(xì)胞水腫、炎癥反應(yīng)、防止血栓形成重要作用，為急性腦梗死治療提供一個(gè)新途徑[12]。

尤瑞克林具有以下功能：(1)改善側(cè)支循環(huán)：尤瑞克林是一種人尿激肽原酶，水解后形成激肽，激肽是極有效的血管擴(kuò)張劑，尤瑞克林可選擇性擴(kuò)張缺血部位的細(xì)小動(dòng)脈[13]，從而改善缺血部位的血流供應(yīng)和腦灌注量，減少腦梗塞體積，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，從而有效保護(hù)神經(jīng)功能和腦功能[14]。(2)抑制血小板聚集、改善血流流變學(xué)：兔腦微血管損傷模型研究證明：尤瑞克林能夠降低血黏度，增加紅細(xì)胞變形能力，保持微循環(huán)的正常灌注，進(jìn)而抑制血栓的形成及進(jìn)展[15]。(3)降脂：國(guó)內(nèi)許多研究表明急性腦梗死患者應(yīng)用尤瑞克林后血脂指標(biāo)明顯下降，這說(shuō)明尤瑞克林可以通過(guò)調(diào)節(jié)血脂的異常而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[16]。(4)抑制炎癥反應(yīng)、抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增生[17]：研究發(fā)現(xiàn)尤瑞克林可能通過(guò)減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成以及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)減緩新生內(nèi)膜和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，以抑制受損的動(dòng)脈內(nèi)膜增生，改善動(dòng)脈粥樣硬化，緩解血管損傷及神經(jīng)功能的損害[18]。從而得知尤瑞克林可以改善側(cè)支循環(huán)、抑制血小板聚集、改善血流變學(xué)、調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)、抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增生等多種作用機(jī)制而起到保持微循環(huán)的正常灌注，抑制血栓的形成及進(jìn)展，而改善缺血性卒中患者的預(yù)后。

多個(gè)研究證明他汀類(lèi)藥物既能降脂，又有抗氧化、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的療效，是腦卒中一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的常用藥物。我們既往研究證明阿托伐他汀在腦梗死急性期能有效降低ox-LDL、hs-CRP[19]，能夠降脂、抗氧化應(yīng)激、抗炎，有效改善血管內(nèi)皮功能，而保護(hù)神經(jīng)功能，阿托伐他汀這些功效一直備受關(guān)注[20]。

本文研究結(jié)果顯示，尤瑞克林及阿托伐他汀聯(lián)合治療2周后血清ox-LDL、hs-CRP水平較對(duì)照組明顯下降，且神經(jīng)功能缺損評(píng)分NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，應(yīng)用尤瑞克林組療效優(yōu)于對(duì)照組。我們的研究提示阿托伐他汀在急性腦梗死可抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能，緩解腦組織缺血，從而減輕神經(jīng)功能缺損程度。尤瑞克林聯(lián)合阿托伐他汀治療非溶栓取栓的急性腦梗死患者可發(fā)現(xiàn)更有效地降低ox-LDL、hs-CRP水平及改善神經(jīng)功能。研究證明，尤瑞克林可與阿托伐他汀協(xié)同抑制炎癥、抗動(dòng)脈硬化，有效改善神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)恢復(fù)神經(jīng)功能，增加缺血區(qū)的腦血流量，從而有效、快速地改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損。此外，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療與單用阿托伐他汀相比同樣安全的。