沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合左西孟旦治療難治性心力衰竭的療效觀察

盧鑫 靳志濤 丁力平 王承竹 張麗娟 張麗娜 高國杰

100088 北京，火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科

難治性心力衰竭是心力衰竭發(fā)展的終末階段，是心臟舒張及收縮功能嚴(yán)重受損的一種臨床綜合征，給予常規(guī)強(qiáng)心利尿、擴(kuò)張血管及抑制內(nèi)分泌激活等治療后，臨床癥狀仍未緩解的頑固性心力衰竭，常見于嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病發(fā)展的終末期。目前，難治性心力衰竭的治療困難，致死率高，臨床上治療方法主要包括治療病因、改善癥狀、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活等。在治療心力衰竭的藥物中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑均可顯著降低患者的死亡率[1]。隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的不斷深入，治療心力衰竭的新型藥物也逐漸應(yīng)用于臨床，沙庫巴曲纈沙坦和左西孟旦即為新型抗心力衰竭藥物，沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制為抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)血管緊張素Ⅱ受體、抑制腦啡肽酶；左西孟旦為新型 Ca2+增敏劑，具有擴(kuò)張外周血管、抗炎、抗氧化的作用。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合左西孟旦治療難治性心力衰竭的效果及安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2017年6月至2019年12月在火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科治療的難治性心力衰竭住院患者60例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組30例和對照組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國心力衰竭診斷和治療指南2018難治性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，常規(guī)糾正心衰治療后符合下列條件之一者入選：(1)心功能分級：NYHA Ⅲ或Ⅳ級，心電圖顯示存在缺血性改變；(2)難治性水腫；(3)心臟明顯擴(kuò)大，心胸比>0.55～0.60，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<35%，心室收縮末內(nèi)徑明顯擴(kuò)大。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、存在意識障礙或精神疾病者和對治療藥物過敏。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均同意入組并簽署知情同意書。

1.2 方法

完善各項檢查后，兩組均接受標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭規(guī)范化治療，包括吸氧、臥床、心電監(jiān)護(hù)、抗血小板聚集、降脂、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管。對照組給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑；聯(lián)合治療組在上述治療基礎(chǔ)上首先給予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100043)，將12.5 mg左西孟旦注射液加入到5%的葡萄糖50 ml中，以 10 μg/kg的負(fù)荷劑量注射10 min左右，隨后根據(jù)實際情況進(jìn)行靜脈泵入，滴速控制為0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，在24 h內(nèi)輸注完畢。滴注期間嚴(yán)密監(jiān)測患者的心率、血壓變化，24 h后給予沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司)，起始劑量50 mg，每天2次；若能耐受，且收縮壓在90 mmHg以上，2周后劑量加倍，兩組均治療4周后進(jìn)行療效及安全性評估。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、6 min步行距離(6 min walking distance，6MWD)、LVEF、左室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDD)、左室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESD)，評價兩組的療效及藥物安全性。

其中，(1)采用西門子ACUSON X150彩色多普勒超聲診斷儀測定LVEF、LVEDD和LVESD；(2)采用mini VIDAS全自動熒光免疫分析儀測定血清NT-proBNP；采用羅氏Modular P全自動生化分析儀測定hs-CRP、GFR和SCr；(3)6MWD：在平坦的地面設(shè)置30 m的直線，讓患者沿設(shè)置的直線來回行走，持續(xù)6 min時停止步行，并測量步行距離。在測定過程中若出現(xiàn)呼吸困難、疲乏、出冷汗、面色蒼白、頭暈等不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止試驗[2]。

采用NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)、LVEF和NT-proBNP水平判定療效。顯效：NYHA心功能分級提高2級及以上，LVEF提高10%及以上，NT-proBNP下降20%及以上；有效：NYHA心功能分級提高1級，LVEF提高5%～10%，NT-proBNP下降10%～20%；無效：NHYA心功能等級無變化或降低，LVEF無變化或降低，NT-proBNP無變化或升高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組和聯(lián)合治療組在年齡、男性比例、心率、收縮壓、舒張壓、尿素氮、SCr、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血紅蛋白、24 h尿量、基礎(chǔ)疾病和用藥方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后心功能等變化

與治療前基線水平比較，聯(lián)合治療組治療后LVEDD、LVESD顯著降低，LVEF和6MWD顯著升高(均為P<0.01)；對照組治療后LVEF、LVEDD、LVESD和6MWD無顯著性變化(均為P>0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后生化指標(biāo)變化

與治療前基線水平比較，聯(lián)合治療組治療后NT-proBNP和hs-CRP均顯著降低(均為P<0.01)；兩組治療后與同組基線水平比較，SCr和GFR水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表3。

2.4 兩組療效比較

聯(lián)合治療組總有效率顯著高于對照組(χ2=9.32，P=0.002)，見表4。

2.5 兩組用藥安全性比較

兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)低血壓、頭暈、暈厥等不良反應(yīng)，耐受性良好。

3 討論

難治性心力衰竭是嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的終末期，屬于心臟病的晚期狀態(tài)。隨著心臟結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性改變，對于心力衰竭的治療已由傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管逐漸向抑制心肌重構(gòu)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)變，不但有效緩解了患者的臨床癥狀，也改善了遠(yuǎn)期預(yù)后[3-4]。因此，目前臨床上也在尋找一種更有效安全的治療難治性心衰的方法。隨著對心衰發(fā)病機(jī)制及臨床研究的深入，持續(xù)RAAS系統(tǒng)激活可導(dǎo)致心肌肥厚、血壓高和水腫，最終導(dǎo)致心功能障礙及惡化[5]。循環(huán)中利鈉肽系統(tǒng)的釋放被認(rèn)為是對抗RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)作用的生理代償機(jī)制，證實了利鈉肽系統(tǒng)在慢性心衰發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著十分重要的作用[6]。近年來，心衰治療的新藥也逐漸應(yīng)用于臨床，如左西孟旦、沙庫巴曲纈沙坦鈉，均屬于糾正心衰的新型藥物，雖然對于兩種藥物臨床療效的研究已有報道，但對于二者合用治療難治性心力衰竭鮮有報道。

表1 對照組和聯(lián)合治療組的一般資料比較

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

表3 兩組治療前后生化指標(biāo)的變化

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

左西孟旦是一種Ca2+增敏劑，可直接與肌鈣蛋白C結(jié)合，使Ca2+誘導(dǎo)的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加，心排血量增加，緩解患者心力衰竭癥狀[7]。與傳統(tǒng)正性肌力藥如洋地黃類、磷酸二酯酶抑制劑相比，左西孟旦不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和心肌耗氧[8]。同時，左西孟旦隨著心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來改變Ca2+與肌鈣蛋白C結(jié)合的敏感性，因而不影響心肌的舒張功能[9]。左西孟旦還可通過激活血管平滑肌細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷敏感的K+通道，促進(jìn)K+內(nèi)流，使膜電位發(fā)生改變，從而擴(kuò)張外周靜脈，降低心臟前負(fù)荷，擴(kuò)張冠狀動脈和外周血管[10-11]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉作為一種新型抗心力衰竭藥物，作用機(jī)制包括：(1)纈沙坦是其重要組成部分，能通過拮抗血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅲ受體，發(fā)揮治療心力衰竭目的[12]；(2)腦啡肽酶抑制劑，利鈉肽能與相應(yīng)的受體結(jié)合，提高鳥苷酸環(huán)化酶水平，導(dǎo)致傳導(dǎo)信號通路激活，從而降低血管阻力，抑制心肌重構(gòu)及心肌纖維。而腦啡肽則能加速心房利鈉肽、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)及C型利鈉肽的降解水平。沙庫巴曲則能在肝臟酶作用下代謝為活性更強(qiáng)的腦啡肽酶抑制劑，有助于抑制腦啡肽酶生物活性。目前已有臨床試驗證明，纈沙坦和他汀類藥物無藥物相互作用，并有臨床試驗進(jìn)一步證實了沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀聯(lián)用是安全的[13]。沙庫巴曲纈沙坦可以提高心力衰竭患者血漿BNP的濃度，但不影響NT-proBNP的濃度，故服用沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)監(jiān)測NT-proBNP以了解病情，而不是監(jiān)測BNP[14]。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭協(xié)會聯(lián)合發(fā)表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》中將沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療的Ⅰ類推薦[15]。

本研究顯示，治療后兩組NT-proBNP水平均降低、LVEF水平均升高，且聯(lián)合治療組低于對照組(均為P<0.05)，表明左西孟旦治療難治性心力衰竭的效果明顯。NT-proBNP是診斷心力衰竭較可靠的指標(biāo)，其水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而左西孟旦可通過改善患者血流動力學(xué)以降低NT-proBNP水平。LVEF與心肌收縮力有關(guān)，心肌收縮力越強(qiáng)則 LVEF 越大；而LVEDD、LVESD均可從不同角度反映患者的心功能。在本研究中，治療后聯(lián)合治療組的LVEDD和LVESD水平低于對照組(均為P<0.05)；治療后的SCr和GFR水平無明顯變化，聯(lián)合治療組未出現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，兩組療效比較，聯(lián)合治療組總有效率高于對照組，表明左西孟旦聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療難治性心力衰竭有效，且安全性較高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合左西孟旦治療難治性心力衰竭效果顯著，可降低NT-proBNP，提高LVEF，改善心功能，對腎功能無影響，安全性較高，可作為治療難治性心力衰竭的一種較好的方法。但本研究有一定局限性，納入樣本量有限，隨訪時間短，未評估硬終點事件，故需要更多研究證實本研究結(jié)果。

利益沖突：無