阿維A對(duì)銀屑病患者血脂水平的影響

何麗娜，慈 超，劉雯蓓，何彩鳳，吳 辰

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院皮膚科，安徽 蕪湖 241000)

銀屑病是皮膚科一種合并有嚴(yán)重生理和心理并發(fā)癥的慢性炎癥性疾病[1]，其發(fā)生機(jī)制可能與免疫功能失調(diào)、血管損傷及相關(guān)基因表達(dá)失衡等密切相關(guān)[2]。阿維A是目前批準(zhǔn)用于治療銀屑病的一種口服類維生素A，它代表了一種傳統(tǒng)的全身性治療方法，被證明是有效的單一療法或與其他全身性藥物聯(lián)用，其中尋常型銀屑病治療后效果比較明顯[3]。與其他系統(tǒng)療法不同，它不表現(xiàn)免疫抑制作用，而發(fā)揮其抗銀屑病活性。關(guān)于其藥物的不良反應(yīng)，通常包括干燥癥、口唇炎、脫發(fā)、干眼癥、血酯升高等，這些通常在停止治療后是可逆的[3-5]；有關(guān)阿維A升高銀屑病患者血脂水平的國外研究[3-6]較多，而國內(nèi)相對(duì)較少。以下，我們對(duì)皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院皮膚科2016年4月至2019年10月間確診為銀屑病的住院患者的病例資料進(jìn)行分析，以期指導(dǎo)銀屑病患者的臨床治療?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象搜集本科室該段時(shí)間因銀屑病住院的223例患者的臨床資料；篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的87例患者作為研究對(duì)象，按是否使用阿維A治療分為兩組：阿維A組(n=67)和對(duì)照組(n=20)。兩組的性別、年齡、病程、疾病分型見表1。

1.2 分組及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)口服阿維A膠囊(商品名方希，重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn))為阿維A組，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均服用阿維A膠囊，且在住院期間阿維A治療前和治療1周后檢測血脂者。阿維A組中，根據(jù)患者口服藥物劑量不同分為20 mg組(n=44)和≥30 mg組(n=23)。根據(jù)肝功能情況分為肝功能異常組(n=54)，肝功能正常組(n=13)。對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未服用阿維A膠囊，但在住院期間入院治療前及治療1周后檢測血脂者。以下為排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝腎功能嚴(yán)重不全患者；(2)對(duì)維A酸類藥物過敏患者；(3)合并惡性腫瘤患者。

表1 兩組研究對(duì)象的基本資料

1.3 研究方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 住院檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為抽取患者靜脈血，檢驗(yàn)前一天晚餐需禁忌食用油膩食物和飲酒，并且需等食物排空10 h后再留取靜脈血標(biāo)本來檢測分析血脂指標(biāo)。阿維A治療1周后以同樣方式再次采集患者靜脈血。血脂檢測包括：三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和脂蛋白a(Lipoprotein a，LPa)。血清TG檢測采用GPO-PAP法、TC檢測采用CHOD-POD法、HDL-C檢測采用直接法-選擇抑制法、LDL-C檢測采用直接法-表面活性劑清除法、LPa檢測采用膠乳免疫比濁法。正常參考標(biāo)準(zhǔn)：TG：0.48～2.30 mmol/L，TC：2.30～5.70 mmol/L，HDL-C：0.90～1.68 mmol/L，LDL-C：1.40～3.10 mmol/L，LPa：0～300 mg/L。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，治療后各指標(biāo)超過參考值上限者為異常，比治療前高但未超過上限者為升高，無變化或者降低為正常[7]。

1.3.2 調(diào)查用藥情況 阿維A組的聯(lián)合用藥與對(duì)照組用藥一致，主要如下：普魯卡因注射液靜脈滴注、雷公藤、甘草酸二銨和白芍總苷口服，阿達(dá)帕林凝膠、丙酸倍氯米松軟膏及維生素E乳膏等外用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。組間樣本比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂改變與阿維A劑量的關(guān)系治療前，各項(xiàng)血脂指標(biāo)在不同劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，LDL-C在高劑量組均值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)，見表2。

表2 血脂各項(xiàng)指標(biāo)與阿維A 劑量的關(guān)系

2.2 阿維A組和對(duì)照組治療后血脂變化如表3所示，阿維A組治療后TG升高及出現(xiàn)異常的人數(shù)最多；兩組治療后影響血脂變化的人數(shù)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組治療后血脂變化的人數(shù)分布(n)

2.3 阿維A組和對(duì)照組血脂變化的比較如表4所示，阿維A組與對(duì)照組治療前組間比較，血脂水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿維A組治療前后組內(nèi)比較，TG和TC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而對(duì)照組治療前后組內(nèi)比較，各項(xiàng)血脂水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 阿維A組中肝功能正常組與異常組的血脂比較兩組治療前比較，TC與LDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，P=0.002)；兩組治療后比較LPa差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)；再將兩組治療前后血脂水平差值比較，TC和LDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5、表6。

表4 阿維A組和對(duì)照組血脂變化的比較

表5 兩組治療前與治療后的血脂比較

表6 兩組治療前后的血脂差值比較

3 討論

阿維A是用于治療銀屑病的一種口服類維生素A，具有高親脂性與短半衰期特征，生物利用度較高[5]。從1998年開始替代阿維A酯后，成為國內(nèi)外一致公認(rèn)的治療嚴(yán)重銀屑病的全身用藥[8]。而且目前是FDA批準(zhǔn)的唯一口服治療銀屑病的類維生素，作用于RAR受體，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)改變，改善上皮細(xì)胞的分化和增殖[1]。其對(duì)銀屑病皮疹改善療效顯著，故已被臨床廣泛應(yīng)用，但其副作用也較多，如高脂血癥和致畸等。而高脂血癥可能加快心腦血管疾病的進(jìn)展，因此分析關(guān)于阿維A對(duì)銀屑病患者血脂水平的影響有一定的臨床意義。

此次研究顯示口服阿維A(≥20 mg)1周后開始升高血脂，主要以TC及TG為主，早期國外就有報(bào)道[4，6]認(rèn)為，應(yīng)在開始治療前監(jiān)測血脂，臨床上每隔1至2周監(jiān)測一次，直到血脂水平恢復(fù)正常，這一現(xiàn)象國內(nèi)也有所報(bào)道[9]，本次研究結(jié)論與國內(nèi)外一致,為此找到了理論依據(jù)，所以建議臨床服用阿維A 1周后復(fù)查血脂指標(biāo)。

同治療前相比，阿維A組治療后明顯升高了TG和TC水平，與國內(nèi)外研究結(jié)果相一致[4，6-7，9-10]，并且比對(duì)照組治療后引起TG升高的人數(shù)比例更高。在阿維A組中，≥30 mg劑量組治療后的LDL-C均值水平較20 mg劑量組高，提示阿維A升高LDL-L水平與劑量相關(guān)，與國內(nèi)外報(bào)道也較一致[3-7，9-10]，可能與較大的阿維A血藥濃度引起脂代謝紊亂有關(guān)。阿維A升高血脂的機(jī)制，考慮以下幾點(diǎn)：(1)維A酸可降低肝外組織清除TG能力，故引起TG升高[7]；(2)維A酸可產(chǎn)生類似體內(nèi)脂類代謝物的產(chǎn)物，然而與脂類物質(zhì)競爭，影響其代謝；(3)以及與維A酸在體內(nèi)的藥效動(dòng)力學(xué)有關(guān)。本研究中，阿維A組治療后升高的TG、TC及LDL-C，可改變血管微循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué)，逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管疾病的發(fā)生。但阿維A升高血脂是具有可逆性的，可通過服用降脂藥物來改善[9]。故建議當(dāng)銀屑病患者長時(shí)間持續(xù)服用阿維A時(shí)，需常規(guī)密切監(jiān)測血脂變化[4，6]，以及聯(lián)合口服降脂藥物。

另外本研究阿維A組中，肝功能異常組治療前的TC和LDL-C均值較正常組高；而肝功能異常組治療后的LPa水平明顯高于正常組；最后兩組治療后與治療前的血脂差值比較，異常組的TC和LDL-C血脂差值高于對(duì)照組；考慮可能一方面肝功能異常影響脂質(zhì)代謝，另一方面阿維A的代謝產(chǎn)物影響脂蛋白的代謝；建議肝功能不全或正在服用肝毒性藥物的銀屑病患者，服用阿維A治療前及治療后每隔1～2周密切監(jiān)測肝酶和血脂變化[4]，避免肝損傷進(jìn)一步加重。

本研究也存在如下不足之處：(1)納入研究的阿維A組及對(duì)照組復(fù)查血脂的例數(shù)均較少，可能與臨床醫(yī)生對(duì)阿維A引起高脂血癥等副作用的關(guān)注度較低有關(guān)；(2)未能檢測阿維A組更長時(shí)間后的血脂水平，主要跟患者住院天數(shù)有關(guān)；(3)阿維A組及對(duì)照組治療后血脂變化比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，跟國內(nèi)外研究結(jié)果尚不一致；可能與兩組患者人數(shù)差距較大有關(guān)；(4)根據(jù)我科現(xiàn)有臨床資料進(jìn)行分析后，未發(fā)現(xiàn)更多有關(guān)阿維A引起高脂血癥的影響因素，這可能需要更多的進(jìn)一步前瞻性研究。

綜上，阿維A可短時(shí)間顯著地升高銀屑病患者的血脂水平，主要是TG和TC，而對(duì)于服用較大劑量阿維A的患者，其LDL-C可能升高；肝功能異常的銀屑病患者，服用阿維A后的TC、LDL-C和LPa水平較治療前升高，故注意監(jiān)測血脂變化。盡管阿維A影響血脂具有可逆性，仍建議將阿維A和降脂藥物聯(lián)用，必要時(shí)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及增加適量運(yùn)動(dòng)，降低銀屑病患者心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。