移植腎臟病的臨床病理特點(diǎn)、個(gè)體化治療及轉(zhuǎn)歸分析

王鎖剛 王光策 翟瓊瑤 盧鵬 遲凱凱 張翥

450003 鄭州，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外腎移植科(王鎖剛，王光策，翟瓊瑤，盧鵬，遲凱凱)；451464 鄭州，華中阜外醫(yī)院腎內(nèi)科(張翥)

腎移植是治療終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的最佳方法[1]，其終極目標(biāo)是提高腎移植受者的生存質(zhì)量和移植腎的存活率。當(dāng)前腎移植的近期存活率明顯改善，遠(yuǎn)期存活率卻未得到相應(yīng)提高，移植腎10年存活率僅為50%[2-3]，而移植腎臟病嚴(yán)重影響腎移植受者和移植腎的長(zhǎng)期存活率。然而，導(dǎo)致移植腎臟病的病因及機(jī)制復(fù)雜，需結(jié)合移植腎病理探尋移植腎損傷的致病原因，并指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。我中心對(duì)330例移植腎臟病患者行移植腎穿刺活檢，根據(jù)移植腎臨床病理特點(diǎn)，制定了個(gè)體化的免疫抑制治療方案，并規(guī)律復(fù)查和隨訪，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008年1月至2020年1月行移植腎活檢的移植腎臟病患者330例，占總腎移植例數(shù)27.85%(330/1 185)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者在腎移植術(shù)后出現(xiàn)少尿、無尿、蛋白尿、血尿、高血壓、水腫、急性和慢性腎功能減退及抗排斥反應(yīng)治療失敗者，臨床診斷為移植腎臟病，并排除腎前性、腎后性因素導(dǎo)致的腎功能不全，均符合移植腎穿刺活檢的適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的凝血機(jī)制障礙者；(2)移植腎周圍感染者；(3)腎周血腫、積液者；(4)移植腎積水者；(5)嚴(yán)重高血壓者；(6)嚴(yán)重貧血者；(7)明顯氮質(zhì)血癥者。所有患者對(duì)移植腎穿刺均知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批件號(hào)：2008HL-014)。

納入的330例腎移植患者中，男性269例，女性61例，年齡(41.5±9.2)歲。除10例為二次腎移植外，其余均為首次移植。術(shù)前315例行血液透析治療，12例行腹膜透析治療，3例未行透析治療，血肌酐(660.1±10.6)μmol/L，范圍498～1 012 μmol/L；肝功能正常，乙型肝炎患者5例，其余腎移植受者傳染病均為陰性。供受者ABO血型相同，人類白細(xì)胞抗原為1～3個(gè)位點(diǎn)錯(cuò)配，群體反應(yīng)性抗體陰性，淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)2%～4%。移植腎活檢在腎移植術(shù)后3 d至19年，其中移植腎活檢在腎移植術(shù)后1年內(nèi)有45例，1～3年83例，3～5年81例，5～10年95例，10～19年26例。

二、方法

1.免疫抑制劑的應(yīng)用情況 330例受者圍手術(shù)期應(yīng)用巴利昔單抗或兔抗人體免疫球蛋白免疫誘導(dǎo)，術(shù)中靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg，同時(shí)給予抗感染、抑酸、護(hù)肝、抗凝、營養(yǎng)支持等治療。術(shù)后前3 d分別靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg、300 mg、200 mg，術(shù)后第2天開始口服嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉腸溶片、環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)/他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)等聯(lián)合免疫抑制方案抗排斥反應(yīng)，其中嗎替麥考酚酯1.5～2 g/d，CsA 5～6 mg·kg-1·d-1或FK506 2～3.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)血藥濃度調(diào)整CsA或FK506的用量；第4天起口服潑尼松片20～25 mg/d或甲潑尼龍片16～20 mg/d，逐漸減量至潑尼松片5 mg/d或甲潑尼龍片4 mg/d長(zhǎng)期維持。

2.腎移植術(shù)后患者臨床表現(xiàn) 腎移植受者在術(shù)后出現(xiàn)少尿、無尿、蛋白尿、血尿、移植腎功能進(jìn)行性減退等癥狀為主，常伴有不同程度水腫、高血壓、貧血、移植腎區(qū)腫脹疼痛、有或無發(fā)熱等；彩超提示移植腎彌漫性改變，阻力指數(shù)升高；懷疑急性排斥反應(yīng)，但經(jīng)驗(yàn)性抗排斥治療失敗；懷疑CsA或FK506腎毒性，但CsA或FK506減量或調(diào)整免疫抑制劑效果欠佳；排除了腎前性、腎后性因素。

3.移植腎穿刺、取材、標(biāo)本制備、染色及診斷 在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮移植腎穿刺活檢術(shù)，由我中心有豐富穿刺經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生操作。患者采取仰臥位，移植腎區(qū)消毒、鋪巾，彩超定位，應(yīng)用1%利多卡因局部麻醉，巴德全自動(dòng)活檢穿刺槍進(jìn)針，穿刺部位選擇移植腎上極或下極背側(cè)。顯微鏡下檢查腎組織樣本是否能滿足檢查所需，每個(gè)病理組織標(biāo)本中腎小球數(shù)均在7個(gè)以上，小動(dòng)脈在1支以上，必要時(shí)可重復(fù)穿刺2～3次。穿刺出移植腎組織即刻分離固定，分別行HE、PAS、PASM、Masson染色及免疫組化染色檢測(cè)，光鏡觀察并拍照，電子顯微鏡觀察腎臟超微結(jié)構(gòu)變化。依據(jù)Banff 2007標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理診斷及分類[4-5]。

4.個(gè)體化治療方案的調(diào)整 根據(jù)腎移植受者的年齡、性別、體質(zhì)量、原發(fā)病、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及移植腎病理結(jié)果進(jìn)行綜合分析，確立臨床病理診斷，制定個(gè)體化的免疫抑制治療方案進(jìn)行干預(yù)。

5.腎移植術(shù)后復(fù)查和隨訪 腎移植受者門診復(fù)查內(nèi)容包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、CsA或FK506血藥濃度、腎臟損傷標(biāo)志物等。此外，根據(jù)患者的身體狀況檢測(cè)糞便常規(guī)、T細(xì)胞亞群、移植腎和自體腎臟彩超、胸部或髖關(guān)節(jié)X線、血清腫瘤標(biāo)志物及骨密度等指標(biāo)。隨訪頻次為：腎移植及移植腎活檢術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，一周一次；3～6個(gè)月，兩周一次；6個(gè)月至1年，一個(gè)月一次；1～3年，兩個(gè)月一次；3年以上，三個(gè)月一次。

6.療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[6]標(biāo)準(zhǔn)擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：(1)腎功能恢復(fù)正常：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C下降≥20%，或內(nèi)生肌酐清除率上升≥20%，臨床癥狀明顯減輕或消失；(2)腎功能基本穩(wěn)定：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C下降<20%，或內(nèi)生肌酐清除率上升<20%，臨床癥狀減輕；(3)腎功能惡化：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C升高，或內(nèi)生肌酐清除率無變化或下降，臨床癥狀無改善或加重。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、移植腎穿刺活檢及臨床病理特征分布情況

移植腎穿刺活檢的成功率為100%。7例穿刺1條腎組織，317例穿刺2條腎組織，6例穿刺3條腎組織，一位患者穿刺針數(shù)為(1.9±0.2)次，每份標(biāo)本含腎小球數(shù)為(11.0±1.6)個(gè)。移植腎穿刺術(shù)后出現(xiàn)肉眼血尿3例(0.91%)，臥床、局部包扎、止血等對(duì)癥處理后癥狀消失；出現(xiàn)移植腎周小血腫2例(0.61%)，1周后復(fù)查彩色多普勒超聲提示腎周血腫無增大，腎功能無明顯變化。無一例發(fā)生與活檢相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血、移植腎穿刺后動(dòng)-靜脈瘺、移植腎丟失等。

二、臨床病理學(xué)特征分布情況

330例移植腎臟病患者的移植腎病理類型表現(xiàn)如下：腎移植術(shù)后早期以急性病變?yōu)橹鳎绯毙耘懦夥磻?yīng)、加速性排斥反應(yīng)、急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、急性腎小管壞死、移植腎交界性病變等；隨著腎移植時(shí)間延長(zhǎng)，移植腎組織病理學(xué)表現(xiàn)以慢性病變多見，如慢性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性活動(dòng)性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性移植腎腎病、鈣調(diào)蛋白酶抑制劑腎毒性、移植腎小球病、移植腎凝固性壞死等；原發(fā)病復(fù)發(fā)的腎臟病理類型主要有IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)等；移植腎感染性病變包括BK病毒相關(guān)性腎病、間質(zhì)性腎炎等；此外，還有少數(shù)病理表現(xiàn)為草酸鈣鹽腎病、C1q腎病、移植腎淀粉樣變等。(表1)

表1 330例移植腎活檢病理特征分布情況

三、不同病理類型的個(gè)體化免疫抑制治療措施及效果

根據(jù)不同的移植腎病理形態(tài)特點(diǎn)，結(jié)合移植腎臟病患者的年齡、性別、體質(zhì)量、腎移植時(shí)間、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料，綜合分析判斷，制定相應(yīng)的治療措施。移植腎病理表現(xiàn)為超急性排斥反應(yīng)、加速性排斥反應(yīng)、BK病毒相關(guān)性腎病、移植腎凝固性壞死、草酸鈣鹽腎病、C1q腎病、移植腎淀粉樣變等，雖經(jīng)加強(qiáng)抗排斥反應(yīng)治療，但臨床效果差，而其他病理類型患者，如急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性活動(dòng)性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性移植腎腎病、鈣調(diào)蛋白酶抑制劑腎毒性、移植腎小球病、急性腎小管壞死、移植腎交界性病變、IgAN、FSGS、MN等，經(jīng)及時(shí)調(diào)整免疫抑制方案，臨床效果較滿意。(表2)

表2 移植腎臟病的病理類型、治療措施及效果

四、隨訪

失訪5例，失訪率為1.52%(5/330)；325例腎移植受者中，有27例發(fā)生移植腎功能衰竭，發(fā)生率為8.31%(27/325)，其中12例切除移植腎，4例行再次腎移植，其余均回歸透析；5例患者因重度肺部感染并呼吸衰竭、1例因重癥肝炎并急性肝衰竭而死亡，病死率為1.82%(6/325)；其余292例患者規(guī)律門診復(fù)查、隨訪，腎功能穩(wěn)定。

討 論

器官移植被譽(yù)為21世紀(jì)的“醫(yī)學(xué)之巔”，使無數(shù)終末期器官衰竭患者恢復(fù)了正常的工作和生活，極大地提高了其生存時(shí)間和生活質(zhì)量。腎移植是我國臨床開展最早、例數(shù)最多、技術(shù)最成熟的大器官移植，已經(jīng)邁進(jìn)國際先進(jìn)水平行列。然而，腎移植術(shù)后并發(fā)癥依然是腎移植受者面臨的巨大挑戰(zhàn)，特別是免疫性和非免疫性因素引起的移植腎臟病是移植腎長(zhǎng)期存活的最大威脅之一。如何盡快明確移植腎臟病的發(fā)病原因、病理生理和移植腎損傷程度，并采取個(gè)體化的治療方案，進(jìn)一步提升腎移植質(zhì)量，是迫切需要攻克的世界性難題。

移植腎臟病主要表現(xiàn)為腎移植術(shù)后少尿、無尿、蛋白尿、血尿、急性或慢性進(jìn)行性腎功能減退等，常伴有不同程度水腫、高血壓、貧血、移植腎區(qū)腫脹疼痛、有或無發(fā)熱等。移植腎臟病引起移植腎損傷的主要病理改變包括排斥反應(yīng)、慢性移植腎腎病、移植腎交界性病變、感染性相關(guān)腎損傷、免疫抑制劑腎毒性及原發(fā)腎病復(fù)發(fā)或新發(fā)等。單從癥狀和體征很難做出病因診斷，對(duì)移植腎臟病的鑒別診斷方法一直在探索，活檢已成為移植腎病變最直接、可靠的診斷手段[7]。隨著超聲定位和巴德全自動(dòng)活檢穿刺槍應(yīng)用于移植腎活檢穿刺，加上穿刺方法的改進(jìn)，顯著提高了移植腎穿刺活檢術(shù)的成功率，顯著降低了穿刺的并發(fā)癥。我院行移植腎活檢術(shù)330例，穿刺成功率為100%，而且穿刺后未出現(xiàn)移植腎動(dòng)靜脈瘺、大出血及對(duì)腎功能有嚴(yán)重?fù)p害等嚴(yán)重并發(fā)癥，無一例死亡。由于移植腎病理診斷需根據(jù)腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及血管的病變來決定，為滿足病理檢測(cè)和診斷需要，按照Banff標(biāo)準(zhǔn)[8]，每個(gè)病理組織標(biāo)本中至少包含7個(gè)腎小球和1支小動(dòng)脈，最佳穿刺部位為移植腎皮髓交界處。

移植腎病理表現(xiàn)多種多樣，反映移植腎損傷程度輕重不一。本研究納入的330例移植腎臟病患者中，最常見的移植腎病理改變是T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，其次為慢性移植腎腎病、移植腎交界性病變、鈣調(diào)蛋白酶抑制劑腎毒性、原發(fā)病復(fù)發(fā)或新發(fā)(如IgAN、FSGS、MN)等，與國內(nèi)其他移植中心報(bào)道基本一致[9]。腎移植圍手術(shù)期的病理表現(xiàn)為超急性排斥反應(yīng)、加速性排斥反應(yīng)，但隨著免疫誘導(dǎo)治療的應(yīng)用，近年來此類嚴(yán)重排斥反應(yīng)很少發(fā)生[10-11]。腎移植術(shù)后早期的病理表現(xiàn)為急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、急性腎小管壞死等急性病變；腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期移植腎病理以慢性排斥反應(yīng)、慢性移植腎腎病、移植腎小球病、鈣調(diào)蛋白酶抑制劑腎毒性、移植腎交界性病變、BK病毒相關(guān)性腎病等為主。自體腎原發(fā)性腎小球疾病和全身性疾病在移植腎中復(fù)發(fā)，不同疾病的復(fù)發(fā)時(shí)間和頻率變異較大[12]，本研究患者原發(fā)腎病復(fù)發(fā)或新發(fā)腎炎比較常見的有IgAN、FSGS、MN，其中IgAN最多，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13-15]。感染性相關(guān)腎損傷如BK病毒相關(guān)性腎病、間質(zhì)性腎炎也在本研究患者中占有一定的比例；此外病理報(bào)告中還出現(xiàn)移植腎凝固性壞死、草酸鈣鹽腎病、C1q腎病、移植腎淀粉樣變等相對(duì)少見的病理改變。腎移植術(shù)后不同時(shí)期移植腎病理表現(xiàn)的個(gè)體差異性較大，但主要以免疫性損傷為主，而非免疫性損傷發(fā)生率相對(duì)較低，可能與中國人群免疫抑制劑血藥濃度偏低和依從性較差有關(guān)。

移植腎病理為移植腎臟病的病因診斷和個(gè)體化治療提供了重要組織病理學(xué)依據(jù)。根據(jù)不同的移植腎病理形態(tài)特點(diǎn)，全面分析原發(fā)病、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查，制定個(gè)體化的治療方案。針對(duì)急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)患者，采用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并加強(qiáng)免疫抑制的強(qiáng)度，臨床效果佳?？贵w介導(dǎo)的排斥反應(yīng)是腎移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)中存在的最大臨床問題[16]，對(duì)于急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、慢性活動(dòng)性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)患者，采取糖皮質(zhì)激素和/或抗體類生物制劑強(qiáng)化抗排斥治療，并予丙種免疫球蛋白封閉抗體[17]。由于急性腎小管壞死引起的移植腎功能延遲恢復(fù)患者，采用血液透析過渡治療，應(yīng)用低分子肝素、前列地爾、烏司他丁等改善微循環(huán)，促進(jìn)腎缺血再灌注損傷修復(fù)，并予以低劑量免疫抑制劑防治排斥反應(yīng)，一般在術(shù)后1～2周腎功能逐漸恢復(fù)[18]。慢性病變?nèi)缏砸浦材I腎病、移植腎小球病、移植腎交界性病變、IgAN、FSGS、MN等，我們的經(jīng)驗(yàn)是合理調(diào)整免疫抑制劑，并給予雷公藤多苷片、百令膠囊、中藥積雪草及復(fù)方益腎康顆粒等輔助治療，減少蛋白尿，改善腎功能[19-22]。對(duì)于確診為BK病毒相關(guān)性腎病、間質(zhì)性腎炎的患者，減少免疫抑制藥物及劑量，或?qū)崽纣溈挤吁デ袚Q為咪唑立賓、來氟米特等，或?qū)K506切換為CsA等，多采用咪唑立賓、CsA、小劑量糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案。對(duì)于CsA或FK506腎損傷患者，減少CsA或FK506劑量，或切換為西羅莫司，腎功能常可逆轉(zhuǎn)。而對(duì)于移植腎凝固性壞死、草酸鈣鹽腎病、移植腎淀粉樣變等腎移植受者，盡管采取了挽救性的治療措施，但腎功能迅速減退，預(yù)后差。

綜上所述，移植腎活檢安全、可靠，積極開展移植腎活檢有利于正確認(rèn)識(shí)移植腎臟病的致病原因，為臨床診治和評(píng)估預(yù)后提供重要的參考價(jià)值。由于移植腎臟病的多樣性，且缺乏組織學(xué)特異性，必須將詳盡的病理組織學(xué)特征與各項(xiàng)臨床檢查相結(jié)合，建立綜合臨床病理診斷，并制定基于移植腎病理學(xué)特征的個(gè)體化、規(guī)范化治療方案，有利于改善腎移植受者的長(zhǎng)期預(yù)后。