微小病變型腎病患者甲狀腺激素水平與糖皮質(zhì)激素療效的相關性研究

譚嘉臻 薛志強 廖純興 曾石養(yǎng)

511518 清遠，廣東省清遠市人民醫(yī)院(廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院)腎內(nèi)科

腎臟與甲狀腺都是人體的重要器官，腎臟疾病可影響甲狀腺激素的分泌，而甲狀腺激素對腎臟疾病也有重要影響[1-2]。腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、明顯水腫及高脂血癥的一組臨床綜合征候群。微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)是原發(fā)性NS中的一種病理類型，各年齡段均可發(fā)生，尤其多發(fā)于未成年人。在MCD人群中，不同個體對激素治療的敏感性存在差異，這種差異受諸多因素的影響，國內(nèi)有關甲狀腺激素與MCD患者對糖皮質(zhì)激素敏感性的相關性研究較少。本研究以55例MCD患者為研究對象，分析游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)與糖皮質(zhì)激素的療效是否相關。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2019年5月清遠市人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的55例MCD患者作為研究對象，其中男性41例，女性14例，年齡14～77歲。入選標準：(1)入院兩周內(nèi)均完成腎活檢，病理改變符合MCD；(2)入院前未經(jīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療；(3)住院期間均完成甲狀腺激素水平檢測，臨床資料完整；(4)隨訪期大于6個月。排除標準：(1)繼發(fā)性NS如狼瘡性腎炎、腎臟淀粉樣變等患者；(2)確診后3個月內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素治療者；(3)在接受糖皮質(zhì)激素的8周治療期內(nèi)有中途失訪情況者。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(倫理批件號：IRB-2020-074)。

二、方法

收集入選患者入院后的年齡、性別、血紅蛋白、血肌酐、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、總膽固醇、FT3、FT4、TSH數(shù)據(jù)。每例患者均接受足量糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松1 mg·kg-1·d-1)，口服給藥,早餐頓服,足量激素治療維持4～6周,緩解后潑尼松逐步減量,每4周減少原劑量的15%～20%,總療程6個月以上。通過電話訪問或門診復查的方式進行隨訪，了解患者治療后的轉(zhuǎn)歸情況，包括血清白蛋白、24 h尿蛋白定量，判斷患者是否緩解，統(tǒng)計患者從開始接受糖皮質(zhì)激素治療至緩解的時間，即干預至緩解的時間。緩解的判斷標準：24 h尿蛋白定量較治療前下降>50%，血漿白蛋白>30 g/L。

分析FT3、FT4、TSH與干預至緩解的時間的相關性。分別根據(jù)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療4周內(nèi)、8周內(nèi)是否緩解分為緩解組及未緩解組，對患者4周內(nèi)、8周內(nèi)緩解的情況進行單因素分析及多因素分析，納入的變量包括年齡、性別、血紅蛋白、血肌酐、血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、總膽固醇、FT3、FT4、TSH，分析FT3、FT4、TSH是否為影響糖皮質(zhì)激素治療4周內(nèi)、8周內(nèi)緩解的因素之一。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、篩選及隨訪結(jié)果

本研究納入的55例患者中甲狀腺激素水平低下者有39例(70.91%)。在糖皮質(zhì)激素治療4周后38例緩解，17例未緩解；在糖皮質(zhì)激素治療8周后46例緩解，9例未緩解；5例(9.09%)在8至16周之間得到緩解，4例(7.27%)在糖皮質(zhì)激素治療16周后仍未緩解，干預至緩解的時間為17(10，38)d。入選患者的一般資料見表1。

表1 患者的一般資料

二、FT3、FT4、TSH與干預至緩解的時間的相關性分析

55例患者的FT3、FT4數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，TSH及干預至緩解的時間呈非正態(tài)分布。將干預至緩解的時間進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，對數(shù)值為(1.3±0.4)，使用Pearson相關分析法分析FT3、FT4與該對數(shù)的相關性，結(jié)果顯示FT3、FT4與該對數(shù)均呈顯著負相關(r=-0.563，P<0.01)、(r=-0.412，P<0.01)。采用Spearman秩相關分析法分析TSH及干預至緩解時間的相關性，結(jié)果顯示二者無明顯相關性(P=0.496)。

三、影響患者緩解的單因素分析

結(jié)果顯示，血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4是影響患者4周內(nèi)緩解的因素(P<0.05);年齡、性別、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4是影響患者8周內(nèi)緩解的因素(均P<0.05)。(表2)

表2 影響患者4周內(nèi)緩解及8周內(nèi)緩解的單因素分析

四、影響患者4周內(nèi)緩解的多因素分析及ROC曲線分析

將年齡、性別、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4采用二分類Logistic回歸檢驗進行多因素分析，結(jié)果見表3。FT3是5種模型中OR值最高的，顯著性也最高，在模型4及模型5中P值均<0.05。Hosmer和Lemeshow檢驗提示模型3擬合優(yōu)度最高，該模型中OR值較高的前兩位變量為FT3和FT4，顯著性較高的前兩位變量為FT3和24 h尿蛋白定量，F(xiàn)T3的P值接近0.05。對FT3進行ROC曲線分析，結(jié)果如圖1所示，ROC曲線下面積為0.769(P<0.05)，最佳臨界值為2.38 pmol/L，敏感性為73.7%，特異性為70.6%，提示當FT3小于2.38 pmol/L時預示患者可能在4周內(nèi)無法緩解。

五、影響患者8周內(nèi)緩解的多因素分析及ROC曲線分析

將年齡、性別、血肌酐、24 h尿蛋白定量、FT3、FT4采用二分類Logistic回歸檢驗進行多因素分析，結(jié)果見表4，五種模型均有較高的擬合優(yōu)度，其中模型5擬合優(yōu)度最高，在該模型中24 h尿蛋白定量、FT3的P值均<0.05。FT3在五種模型中的OR值均明顯高于其他變量且P值均<0.05。對FT3進行ROC曲線分析，結(jié)果如圖2所示，ROC曲線下面積為0.882(P<0.05)，最佳臨界值為2.23 pmol/L，敏感性為73.9%，特異性為88.9%，提示當FT3小于2.23 pmol/L時預示患者可能在8周內(nèi)無法緩解。

表3 影響患者4周內(nèi)緩解的多因素Logistic回歸分析

圖1 FT3預測患者4周內(nèi)緩解的ROC曲線

表4 影響患者8周內(nèi)緩解的多因素Logistic回歸分析

圖2 FT3預測患者8周內(nèi)緩解的ROC曲線

討 論

腎臟與甲狀腺是人體的兩個重要器官，研究表明，腎臟疾病與甲狀腺功能密切相關[3-4]。多個文獻指出，NS患者體內(nèi)大量蛋白從尿中丟失，可導致血中的甲狀腺激素水平出現(xiàn)變化[5-8]，黃燕萍等[9]的調(diào)查結(jié)果顯示NS患者中約35.3%的患者存在甲狀腺激素水平低下。隨著病程的延長將可能轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退癥[10]。NS通過多種病理機制導致甲狀腺激素水平下降。正常生理狀態(tài)下，血液循環(huán)中的甲狀腺激素大部分與蛋白相互結(jié)合，NS患者因大量蛋白尿?qū)е麦w內(nèi)蛋白不斷丟失，甲狀腺激素也隨之丟失，進而通過負反饋刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，使得TSH的水平增高，促進甲狀腺分泌甲狀腺激素，因此在總甲狀腺素減少的情況下機體的FT3、FT4在一定時間內(nèi)未出現(xiàn)明顯降低。若NS未及時好轉(zhuǎn)，隨著尿蛋白的丟失越來越多，甲狀腺激素也不斷地丟失，機體代償不足，繼而產(chǎn)生了甲狀腺功能減退癥[6，8，11]。NS患者的腎臟結(jié)構與功能被破壞時，催化甲狀腺素(thyroxine,T4)轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?triiodothyronine,T3)的5-脫碘酶受到抑制，使得T3生成減少[4，12]。NS患者血清白蛋白降低引起血漿膠體滲透壓降低，繼而胃腸道黏膜逐漸出現(xiàn)水腫，影響了食物中蛋白的攝入，加上患者受到飲食的限制，蛋白及碘的攝入不足，都可以導致甲狀腺激素的合成原料受損，甲狀腺激素合成減少，這可能也是NS患者甲狀腺激素水平下降的原因之一[5]。

甲狀腺激素水平下降也可以通過免疫機制及非免疫機制影響NS[13-15]。MCD作為原發(fā)性NS的病理類型之一，其發(fā)病機制較為復雜，大多數(shù)病例病因不明。MCD人群中，兒童對糖皮質(zhì)激素治療往往較為敏感，而成人對激素治療的敏感性比兒童差[16]。影響成人MCD患者對糖皮質(zhì)激素治療效果的因素較多，而國內(nèi)有關甲狀腺激素與MCD患者對糖皮質(zhì)激素敏感性的相關性研究較少。

本研究結(jié)果顯示MCD患者FT3、FT4水平與干預至緩解的時間呈顯著負相關，提示FT3、FT4水平越低，從開始糖皮質(zhì)激素治療到緩解所需要的時間可能就越長，且單因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，血FT3、FT4水平不但對糖皮質(zhì)激素治療4周內(nèi)是否緩解有影響，也對糖皮質(zhì)激素治療8周內(nèi)是否緩解具有一定影響。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的機制目前無法明確。有文獻認為，甲狀腺激素水平與糖皮質(zhì)激素受體密切相關，甲狀腺激素水平下降時，組織糖皮質(zhì)激素受體水平也出現(xiàn)下降，而組織糖皮質(zhì)激素受體水平高低與糖皮質(zhì)激素療效密切相關，當組織糖皮質(zhì)激素受體水平高時，患者使用糖皮質(zhì)激素的療效好，反之則不敏感，療效欠佳[17]。Meaney等[18]分別用T3、T4和甲狀腺激素合成抑制劑丙基硫氧嘧啶處理成年鼠，發(fā)現(xiàn)給予T3、T4的成年鼠其海馬旁回的糖皮質(zhì)激素受體水平與只給生理鹽水的相比明顯升高，而給予抑制劑丙基硫氧嘧啶的成年鼠其糖皮質(zhì)激素受體水平則顯著降低；他們推測，甲狀腺激素水平升高，可導致每個組織細胞上的平均糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目增加，或使可表達糖皮質(zhì)激素受體的細胞數(shù)增多，而甲狀腺激素水平下降時則相反，且甲狀腺功能減退可引起糖皮質(zhì)激素受體降解加快。本研究中無論是影響患者4周內(nèi)緩解的多因素分析還是影響患者8周內(nèi)緩解的多因素分析，顯示FT4的影響系數(shù)及顯著性均明顯不如FT3，而在多因素分析的多個模型中，F(xiàn)T3的影響系數(shù)及顯著性均高于其他變量。由此推測影響糖皮質(zhì)激素療效的甲狀腺激素可能主要為FT3，血液FT3水平越低，患者接受糖皮質(zhì)激素治療后4周內(nèi)或8周內(nèi)緩解的可能性就越小。ROC曲線提示FT3預測患者4周內(nèi)及8周內(nèi)是否緩解均有一定準確性，可以作為預測糖皮質(zhì)激素治療效果的指標之一，當FT3<2.38 pmol/L，提示患者可能在4周內(nèi)不能緩解；當FT3<2.23 pmol/L，提示患者可能在8周內(nèi)不能緩解。

根據(jù)以往文獻所述觀點，蛋白從尿中丟失得越多，甲狀腺激素也丟失越多，理論上血清白蛋白與24 h尿蛋白定量會直接影響到血中甲狀腺激素水平，間接影響糖皮質(zhì)激素療效。本研究顯示24 h尿蛋白定量在糖皮質(zhì)激素治療4周內(nèi)、8周內(nèi)緩解的單因素分析以及多因素分析中均有統(tǒng)計學意義，說明24 h尿蛋白定量是預示糖皮質(zhì)激素療效的重要因素之一，24 h尿蛋白定量越多，出現(xiàn)不緩解的概率就越大。王明軍等[19]及周帆[20]的研究也顯示24 h尿蛋白定量是激素抵抗型MCD的獨立危險因素。但他們的研究結(jié)果顯示血清白蛋白在激素抵抗的單因素分析中有統(tǒng)計學意義，而本研究顯示血清白蛋白對于糖皮質(zhì)激素治療4周內(nèi)、8周內(nèi)緩解的單因素分析中均無統(tǒng)計學意義，出現(xiàn)這種差異可能與評估結(jié)果的時間不同有關，在他們的研究中評估結(jié)果的時間為12周，而本研究評估結(jié)果的時間為4周及8周；同時，本研究中未緩解的例數(shù)明顯少于緩解的例數(shù)，也對統(tǒng)計分析結(jié)果有一定影響。除此之外，我們對于血清白蛋白與甲狀腺激素不平行的現(xiàn)象還有另一種解釋：蛋白的丟失不是MCD患者甲狀腺激素的下降的唯一因素，炎癥反應中的細胞因子及氧化應激也可以影響甲狀腺激素水平。有文獻報道，炎癥因子白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)和FT3水平在許多急性和慢性疾病患者中呈現(xiàn)負相關[21]，健康人體靜脈注射IL-6、腫瘤壞死因子-α能引起短期的T3下降和反T3升高[22]。Wajner等[23]通過體外細胞實驗揭示了炎癥因子IL-6通過氧化應激和信號通路引起脫碘酶的變化，最終引起總T3及FT3下降。本研究中有7例FT3低下的患者發(fā)病前或就診時存在呼吸道感染，炎癥反應可能導致FT3的下降比無感染的患者更明顯。

此次研究中39例FT3低下的患者中只有13例TSH升高，有5例甚至低于正常值，說明MCD患者FT3、FT4的下降不一定伴隨TSH升高，部分患者表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，而部分患者僅表現(xiàn)為非甲狀腺疾病綜合征。這就解釋了為何在糖皮質(zhì)激素治療4周及8周內(nèi)緩解的單因素分析中FT3、FT4均有統(tǒng)計學意義而TSH卻無統(tǒng)計學意義。導致這種差異性表現(xiàn)的機制仍需要進一步研究。

該研究的數(shù)據(jù)顯示，年齡是糖皮質(zhì)激素治療8周內(nèi)緩解的獨立因素，說明年齡也是影響MCD患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療效果的因素之一，與既往的研究結(jié)果相似。

本研究的局限性：研究結(jié)果雖然提示了MCD患者的FT3、FT4水平與糖皮質(zhì)激素的療效存在相關性，但未揭示這一現(xiàn)象的病理機制，F(xiàn)T3、FT4水平低下與患者對糖皮質(zhì)激素敏感性下降是否為因果關系仍未得到完全證實，尤其是缺少分子生物、基因水平上的有力證據(jù)。而且本研究屬于單中心、非隨機對照研究，可能存在選擇偏倚。因樣本量小，研究結(jié)果與真實情況可能存在系統(tǒng)誤差。甲狀腺激素與糖皮質(zhì)激素療效的相關性，仍需要多中心、大樣本量的隨機對照研究來證實，為臨床診療提供參考依據(jù)。

綜上所述，MCD患者的甲狀腺激素FT3、FT4水平，尤其是FT3，與糖皮質(zhì)激素的療效存在一定相關性，F(xiàn)T3、FT4低下可提示患者對糖皮質(zhì)激素治療的敏感性下降，F(xiàn)T3可以作為預測MCD患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療能否在4周內(nèi)及8周內(nèi)緩解的指標之一。