人工智能輔助惡性腫瘤診斷的應(yīng)用進(jìn)展

王祥旭，潘偉，張瓊，黃陸光，張紅梅

0 引言

基因組學(xué)、代謝組學(xué)和影像組學(xué)的不斷發(fā)展，為腫瘤患者精準(zhǔn)醫(yī)療提供了大數(shù)據(jù)支撐，但也給腫瘤醫(yī)師數(shù)據(jù)分析帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。人工智能（artificial intelligence,AI）尤其是深度學(xué)習(xí)（deep learning,DL）能夠大批量處理高維數(shù)據(jù)，在影像識(shí)別方面AI能夠自動(dòng)識(shí)別和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)靶病灶，輔助臨床醫(yī)師獲得更準(zhǔn)確的影像學(xué)評(píng)估，提高工作效率，減少工作負(fù)荷，在腫瘤診斷、復(fù)發(fā)檢測(cè)和個(gè)體化診療方面具有重要價(jià)值。盡管AI在腫瘤輔助診斷領(lǐng)域取得了豐碩成果，但在臨床實(shí)踐中尚面臨數(shù)據(jù)可及性、模型魯棒性（Robustness）和泛化性以及結(jié)果可解釋性等諸多挑戰(zhàn)。本文主要對(duì)AI基本原理、前沿進(jìn)展、面臨挑戰(zhàn)和未來(lái)展望等方面探討AI在惡性腫瘤診斷領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。

1 AI概述及基本原理

人工智能是利用計(jì)算機(jī)算法執(zhí)行類似人類的智能行為并完成相關(guān)任務(wù)的技術(shù)，最早于20世紀(jì)50年代提出[1]，源于數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)，是一種迭代的“自學(xué)習(xí)”技術(shù)，可發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的內(nèi)在聯(lián)系，并更快地執(zhí)行任務(wù)。

機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning,ML）是AI的分支，興起于20世紀(jì)80年代。ML主要研究計(jì)算機(jī)如何模擬或?qū)崿F(xiàn)人類的學(xué)習(xí)行為，獲取新知識(shí)、完善已有知識(shí)框架和自身性能。ML可在無(wú)明確編程指令的情況下執(zhí)行任務(wù)，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的隱藏關(guān)系[2]，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，常用的Logistic回歸、線性回歸、決策樹(shù)、隨機(jī)森林（random forest,RF）、樸素貝葉斯和K-means聚類分析、多層感知機(jī)（multi-layer perceptron,MLP）、支持向量機(jī)（support vector machine,SVM）等[3]均屬于ML，其中Logistic回歸廣泛用于腫瘤學(xué)研究[4]。ML可分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)和增強(qiáng)學(xué)習(xí)。有監(jiān)督學(xué)習(xí)是將有明確標(biāo)簽的數(shù)據(jù)按一定規(guī)則或比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合獲得模型，通過(guò)驗(yàn)證集檢驗(yàn)該模型的效能，從而得出結(jié)論，常用于處理數(shù)據(jù)回歸和分類問(wèn)題。例如，通過(guò)統(tǒng)計(jì)兒童性別、各年齡階段的身高和體重等數(shù)據(jù)，得出兒童身體發(fā)育模型（回歸），進(jìn)而用于判斷普通兒童的發(fā)育狀態(tài)（分類）。無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)是指數(shù)據(jù)沒(méi)有分類標(biāo)簽，計(jì)算機(jī)根據(jù)數(shù)據(jù)間的相似性或差異進(jìn)行聚類[5]，使同類數(shù)據(jù)差異最小，不同類數(shù)據(jù)差異最大，常用于數(shù)據(jù)降維處理和聚類分析。例如人臉識(shí)別系統(tǒng)，客戶端將面部圖像進(jìn)行特征提?。ń稻S），與用戶信息一起輸入服務(wù)器終端，當(dāng)需要識(shí)別時(shí)內(nèi)部系統(tǒng)會(huì)對(duì)新的面部特征與終端進(jìn)行匹配，即使與錄入時(shí)的光線、角度不同，仍能準(zhǔn)確識(shí)別用戶身份（聚類）。增強(qiáng)學(xué)習(xí)，是指先利用未分類數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，建立初步模型，再通過(guò)反饋性評(píng)價(jià)模型優(yōu)劣指導(dǎo)下一步學(xué)習(xí)，通過(guò)不斷地試錯(cuò)和反饋進(jìn)行“自我學(xué)習(xí)”，一般解決序列決策和智能控制問(wèn)題。我們熟知的“Alpha-Go”和“無(wú)人駕駛汽車”就是增強(qiáng)學(xué)習(xí)模型的典型代表，其中無(wú)人駕駛汽車是通過(guò)車載傳感器感知車輛周圍環(huán)境，并根據(jù)車況和路況控制車轉(zhuǎn)向和速度，從而實(shí)現(xiàn)安全行駛。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural networks,ANN）和深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的新領(lǐng)域，旨在通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬人類大腦進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。AI、ML和DL三者關(guān)系，見(jiàn)圖1。ANN源于人大腦神經(jīng)元相互連接的生物學(xué)習(xí)模式[6]，具有級(jí)聯(lián)、變化和分層等能力。DL是ANN的進(jìn)階，使用分層ANN開(kāi)發(fā)更為復(fù)雜的學(xué)習(xí)模型，以理解不同維度的數(shù)據(jù)[7]。DL包括深度信念網(wǎng)絡(luò)（deep belief network,DBN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolution neural networks,CNN）和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural network,RNN）等，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法在圖像處理方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已用于臨床影像數(shù)據(jù)特征提取和分析，遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法通過(guò)對(duì)時(shí)間序列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用于疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。傳統(tǒng)ML需將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取并處理為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集，無(wú)法直接處理非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)。DL能直接處理包括圖像、聲音、語(yǔ)言在內(nèi)的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，在臨床影像分類、病歷文本分析和腫瘤診斷[8-9]方面具有優(yōu)勢(shì)。

圖1 AI、ML和DL三者關(guān)系圖Figure 1 Relation among AI,ML and DL

2 AI與惡性腫瘤診斷

AI可利用異質(zhì)性數(shù)據(jù)輔助腫瘤診斷、判斷預(yù)后、制定個(gè)體化診療方案[10-13]，還可連接眾多的移動(dòng)設(shè)備，如智能手機(jī)或可穿戴裝備等終端，開(kāi)發(fā)“數(shù)字生物標(biāo)記物”，預(yù)測(cè)臨床結(jié)果。DL在腫瘤診療領(lǐng)域的相關(guān)研究近年來(lái)突飛猛進(jìn)，見(jiàn)圖2。下面我們將深入探討AI在皮膚腫瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌診斷和腫瘤放療的應(yīng)用進(jìn)展。

圖2 近十年“Medline/PubMed”中“Deep learning”在腫瘤診療領(lǐng)域文章發(fā)表情況Figure 2 Publication of deep learning in the field of tumor diagnosis and treatment in Medline/PubMed in the past ten years

2.1 AI與皮膚腫瘤

皮膚腫瘤位于體表，其診斷主要依靠病變部位的顏色變化和形態(tài)特征，并通過(guò)病理確診。AI中CNN算法可有效處理皮膚腫瘤的圖像數(shù)據(jù)，進(jìn)行分割、內(nèi)部特征提取和分類。2018年德國(guó)海德堡大學(xué)一項(xiàng)前瞻性研究[14]顯示，AI較皮膚科醫(yī)生能更準(zhǔn)確地診斷皮膚黑色素瘤。該研究通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）深度學(xué)習(xí)20例惡性黑色素瘤和80例良性痣的圖片，與17個(gè)國(guó)家58名皮膚科醫(yī)生的診斷進(jìn)行比對(duì)，結(jié)果顯示，CNN算法的診斷符合率（AUC）為0.86，高于皮膚科醫(yī)生的0.79（P＜0.01）；特異性為82.5%，高于皮膚科醫(yī)生71.3%（P＜0.01）。斯坦福大學(xué)研究人員[15]收集2 032種不同皮膚病變共計(jì)129 450幅病理圖像，根據(jù)病理分為：（1）良性痣與惡性黑色素瘤；（2）良性脂溢性角化病與角化細(xì)胞癌；采用CNN算法對(duì)圖像進(jìn)行特征提取，并進(jìn)行疾病分類，實(shí)現(xiàn)了多種皮膚疾病的自動(dòng)診斷，其中惡性黑色素瘤和角化細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)96%。隨著AI的進(jìn)一步推廣，將提高皮膚科醫(yī)師，特別是基層醫(yī)師的皮膚腫瘤診斷準(zhǔn)確率。

2.2 AI與乳腺癌

AI用于診斷乳腺腫瘤，主要為乳房成像計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)（computer-aided diagnosis system,CADS），不受放射科醫(yī)師的讀片模式、疲勞、分心等因素影響，能有效提高乳腺癌診斷敏感度[16-17]。IBM研究所[18]利用13 234例女性的52 936幅乳房鉬靶圖像，其中9 611例為訓(xùn)練集，3 603例為測(cè)試集，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)進(jìn)行乳腺癌診斷，其診斷水平與放射科醫(yī)師相當(dāng)，且顯著降低了漏診率（AUC=0.91）。AI不僅能準(zhǔn)確識(shí)別乳腺鉬靶圖像，也可對(duì)乳腺癌病理圖像進(jìn)行分類診斷。土耳其研究人員[19]在2014年國(guó)際模式識(shí)別會(huì)議（ICPR-2014）公布了乳腺病理圖像良惡性判斷的AI算法。該研究采用聚類分割與Blob分析相結(jié)合的方法，將圖像分為前景和背景，自動(dòng)裁剪細(xì)胞圖像塊，并進(jìn)行特征提取，再采用無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)主成分分析（principal component analysis,PCA）和線性判別分析（linear discriminant analysis,LDA）相結(jié)合的降維算法，最后通過(guò)有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)支持向量機(jī)（SVM）對(duì)有絲分裂和無(wú)分裂細(xì)胞進(jìn)行分類，實(shí)現(xiàn)了乳腺癌AI病理診斷（AUC=0.97）。

2.3 AI與肺癌

醫(yī)學(xué)成像與AI結(jié)合在鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)、提高肺癌早期診斷和鑒別診斷中發(fā)揮重要作用。谷歌人工智能團(tuán)隊(duì)[20]提出基于肺CT圖像預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的深度學(xué)習(xí)算法，使用深度學(xué)習(xí)CNN算法對(duì)NLST數(shù)據(jù)庫(kù)中6 716例CT圖像進(jìn)行訓(xùn)練和模型構(gòu)建，1 139例肺部CT圖像進(jìn)行驗(yàn)證。該AI模型實(shí)現(xiàn)了癌性肺結(jié)節(jié)的自動(dòng)化篩選，提高了肺癌篩查的準(zhǔn)確性，同時(shí)減少了放射科醫(yī)師的讀片工作量和漏診率（AUC=0.94）。在肺癌治療方面，波士頓哈弗醫(yī)學(xué)院Xu等[21]，通過(guò)深度學(xué)習(xí)利用CNN算法和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）算法相結(jié)合，將268例局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的影像數(shù)據(jù)整合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)NSCLC患者不同治療方式的療效和預(yù)后評(píng)價(jià)。在免疫治療療效評(píng)估方面，F(xiàn)umet團(tuán)隊(duì)采用有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)彈性網(wǎng)算法建立了基于放射組學(xué)的CD8+T細(xì)胞表達(dá)特征的預(yù)測(cè)模型，可評(píng)估NSCLC患者浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的數(shù)目，進(jìn)而預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1單抗的治療效果[22]。

2.4 AI與前列腺癌

多點(diǎn)前列腺穿刺活檢、多參數(shù)磁共振成像（MP-MRI）、彩色多普勒超聲三結(jié)合是前列腺癌診斷的主要手段。人工智能與影像組學(xué)結(jié)合可實(shí)現(xiàn)前列腺癌自動(dòng)檢測(cè)、定位、分期和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。約翰霍普金斯大學(xué)Anas等[23]利用CNN和RNN算法進(jìn)行空間特征提取和前列腺超聲圖像時(shí)間信息整合，提出一種基于深層學(xué)習(xí)的前列腺圖像實(shí)時(shí)分析技術(shù)。該研究通過(guò)2 238幅超聲圖像進(jìn)行訓(xùn)練，637和1 017幅圖像分別用于驗(yàn)證和測(cè)試，結(jié)果顯示2 mm誤差范圍內(nèi)平均Dice系數(shù)為93%，平均表面距離誤差為1.10 mm，提示AI技術(shù)可精準(zhǔn)進(jìn)行良惡性腫瘤判斷和自動(dòng)化定位。

2.5 AI與卵巢癌

卵巢癌早期癥狀隱匿，約75%的患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期[24]，因此在初始治療前，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢癌臨床分期、治療效果和預(yù)后具有重要意義。日本慈惠大學(xué)研究人員[3]通過(guò)收集334例上皮型卵巢癌患者和101例卵巢良性腫瘤患者的臨床信息，包括治療前年齡，CA125、CA19-9、白蛋白等32種血液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，利用隨機(jī)森林、條件隨機(jī)森林（conditional random forest,CRF）、樸素貝葉斯、支持向量機(jī)和Logistic回歸等多種有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立卵巢癌特異性預(yù)測(cè)模型，用于評(píng)估患者的臨床分期、病理類型、手術(shù)預(yù)后等（AUC=0.978），并進(jìn)一步利用無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)PAM聚類算法，發(fā)現(xiàn)了早期EOC的風(fēng)險(xiǎn)亞組，為卵巢癌早篩和個(gè)體化治療提供了依據(jù)。天津中心醫(yī)院劉麗等[25]利用CNN、AlexNet和GoogLeNet等多種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和RF相結(jié)合，開(kāi)發(fā)了基于彩色多普勒超聲的卵巢癌良惡性預(yù)測(cè)模型，其中GoogLeNet模型敏感度為96.78%，特異性為92.84%，AUC為0.975。復(fù)發(fā)是影響卵巢高級(jí)別漿液腺癌患者預(yù)后的主要因素，四川大學(xué)華西醫(yī)院團(tuán)隊(duì)[26]對(duì)245例患者術(shù)前CT圖像進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，建立卵巢癌非侵入性復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，可有效區(qū)分高、低危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亞組，并可預(yù)測(cè)3年復(fù)發(fā)率（AUC=0.772～0.825,P=0.0038～0.0164）。

2.6 AI助力腫瘤放療

隨著放射組學(xué)和人工智能在放療領(lǐng)域研究的不斷深入，以AI為基礎(chǔ)的智能組學(xué)放療（AI-omics radiotherapy）實(shí)現(xiàn)了分子水平的精準(zhǔn)放療[27]。智能組學(xué)放療主要包括放療決策、靶區(qū)勾畫和療效評(píng)價(jià)三個(gè)方面。放療決策方面，根據(jù)個(gè)體的生物組學(xué)信息和生物學(xué)特征精準(zhǔn)選擇放療方式和劑量；靶區(qū)勾畫方面，根據(jù)影像組學(xué)和AI結(jié)合，自動(dòng)將正常組織和腫瘤區(qū)分，并通過(guò)虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）和增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)（AR）技術(shù)實(shí)現(xiàn)全息放療靶區(qū)構(gòu)建；療效評(píng)價(jià)方面，動(dòng)態(tài)觀察放療過(guò)程中組學(xué)信息變化，并及時(shí)針對(duì)性的調(diào)整放療策略[28-29]。以AI為基礎(chǔ)的放射組學(xué)在腦腫瘤、鼻咽癌、肺癌等多種實(shí)體瘤可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)靶區(qū)勾畫，有效減少重要器官損傷。美國(guó)哈弗醫(yī)學(xué)院Shusharina等[30]采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）對(duì)206例腦膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CT和MR圖像進(jìn)行分割學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)腦腫瘤、腦室、大腦鐮和小腦幕等結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確自動(dòng)分割，2 mm誤差范圍內(nèi)Dice系數(shù)為91%～97%，與放療醫(yī)師靶區(qū)勾畫范圍具有很好一致性。中山大學(xué)孫穎教授團(tuán)隊(duì)[31]利用3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）對(duì)818例鼻咽癌的MR圖像進(jìn)行靶區(qū)自動(dòng)勾畫訓(xùn)練，并在203幅獨(dú)立MR圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，平均表面距離2.0 mm誤差范圍內(nèi)Dice系數(shù)為79%，該AI模型可提高鼻咽癌靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性，對(duì)腫瘤控制和患者預(yù)后有積極意義。肺部腫瘤靶區(qū)勾畫易受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，給放療的準(zhǔn)確性和安全性提出挑戰(zhàn)，賓夕法尼亞大學(xué)Lin等[32]將隨機(jī)森林（RF）、多層感知器（MLP）、LightGBM和XGBoost四種機(jī)器學(xué)習(xí)算法相結(jié)合，評(píng)估呼吸運(yùn)動(dòng)影響下肺腫瘤前后、左右、上下運(yùn)動(dòng)模式，以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肺腫瘤運(yùn)動(dòng)范圍，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)動(dòng)態(tài)的勾畫靶區(qū)。

3 結(jié)論和展望

盡管AI在腫瘤輔助診斷領(lǐng)域取得了一定成果，但其在臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)[33]，主要挑戰(zhàn)可歸納為三個(gè)方面：（1）數(shù)據(jù)的可及性：AI是數(shù)理科學(xué)，可靠的AI模型需大量高質(zhì)量訓(xùn)練數(shù)據(jù)支撐，但很多醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)出于研究保密或患者隱私保護(hù)，很難實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，數(shù)據(jù)的“孤島現(xiàn)象”是困擾AI臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題。（2）模型魯棒性和泛化性：魯棒性是指模型的抗干擾能力，泛化性指模型對(duì)未訓(xùn)練數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)能力，即A醫(yī)院數(shù)據(jù)獲得的模型在B醫(yī)院預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。模型的魯棒性和泛化性主要受限于數(shù)據(jù)本身的一致性和數(shù)據(jù)標(biāo)簽注釋的主觀性。不同的拍照設(shè)備、光照條件和個(gè)體間差異將影響圖像數(shù)據(jù)的一致性，不同的檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)試劑也對(duì)臨床數(shù)據(jù)影響較大。（3）結(jié)果可解釋性：AI尤其是DL通常被認(rèn)為是“黑匣子”，因?yàn)槠鋬?nèi)部決策過(guò)程被成千上萬(wàn)的訓(xùn)練參數(shù)所掩蓋。實(shí)踐中AI算法的權(quán)重和特征通常是不可解釋的，因此，臨床醫(yī)師很難充分把握模型的工作過(guò)程和具體影響因素。隨著多中心研究的開(kāi)展、公共數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)的開(kāi)放，將進(jìn)一步推進(jìn)大數(shù)據(jù)可及性；多種可視化工具的開(kāi)發(fā)，也為AI結(jié)果解讀提供更多參考。

隨著AI在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展，AI在數(shù)據(jù)安全和個(gè)人隱私保護(hù)方面應(yīng)備受關(guān)注[34]，AI數(shù)據(jù)收集使用，須堅(jiān)守倫理道德和法律法規(guī)，避免泄露患者隱私，從而讓AI技術(shù)更好應(yīng)用于腫瘤診療，服務(wù)患者。未來(lái)AI能否完全代替醫(yī)生，尚需時(shí)間檢驗(yàn)，目前可以肯定的是，AI可輔助醫(yī)師診療，減輕臨床工作量，緩解醫(yī)療資源壓力，促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的提高。