腹腔熱灌注化療在非根治性闌尾來源低級別腹膜假黏液瘤中的應(yīng)用價值

史冠軍，夏奧，安魯彪，翟喜超，馬瑞卿，盧一艷，龐少軍，蔡鶯，王冰，陳峰，許洪斌

0 引言

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）是具有分泌黏液功能的腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)播散并產(chǎn)生黏液蓄積的罕見臨床綜合征。依據(jù)2016年專家共識，腹腔內(nèi)只要發(fā)現(xiàn)黏液，即可診斷為PMP[1]。PMP最常見的來源為闌尾，約占所有來源90%以上[2-5]。闌尾來源PMP生物學(xué)行為表現(xiàn)惰性，少侵襲性生長，自然生存期較長，目前已有研究報道了闌尾來源PMP在接受完全性細(xì)胞減滅術(shù)（complete cytoreductive surgery, CCRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermia intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）治療后，10年生存率高達(dá)70%[6-7]，但對于失去根治性手術(shù)機(jī)會的患者，接受細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery, CRS）以及HIPEC治療能否獲益存在較大爭議。

本研究主要通過回顧單中心無法達(dá)到根治的闌尾來源低級別PMP患者的臨床資料，分析預(yù)后影響因素及HIPEC在該部分患者中的治療價值，旨在為非根治性闌尾來源低級別PMP的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2008年1月—2019年1月在航天中心醫(yī)院黏液瘤科接受治療符合入組條件的非根治性闌尾來源低級別PMP患者300例，其中男125例，女175例，男女比例為1:1.4，平均年齡50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）來源不明或非闌尾來源；（2）病理級別等重要資料缺失；（3）高級別PMP或伴印戒；（4）接受根治性手術(shù)治療。病理分類以2016年P(guān)SOGI專家共識為標(biāo)準(zhǔn)，將PMP分為低級別、高級別、高級別伴印戒[1]，對于2016年以前未采用該分類標(biāo)準(zhǔn)的病例由病理科專家重新讀片按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。本研究經(jīng)航天中心醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 病情評估檢測方法

所有患者入院后均完善血、尿、便常規(guī)，生化、凝血及傳染病檢查，進(jìn)行血（腹水）腫瘤標(biāo)志物檢查（CA19-9、CA125、CEA）；常規(guī)行腹盆腔增強(qiáng)CT及胃、腸鏡，心彩、下肢血管彩超等影像檢查，CT檢查前口服胃腸顯影劑。

1.3 手術(shù)方式

手術(shù)取腹正中切口，上至劍突，下至恥骨聯(lián)合。進(jìn)腹充分探查腹腔，評估腹膜腫瘤指數(shù)（peritoneal cancer index, PCI）。評價標(biāo)準(zhǔn)按Sugarbaker教授所述[8]，將腹盆腔及小腸分為13個區(qū)，每區(qū)按腫瘤最大直徑記0~3分，其中：0分：無肉眼可見腫瘤；1分：腫瘤直徑≤5 mm；2分：5 mm<腫瘤直徑≤5 cm；3分：腫瘤直徑>5 cm；總分最高為39分。

評估PCI后，采用Sugarbaker教授的CRS流程[9]，通過腹膜聯(lián)合臟器切除手術(shù)技巧，盡可能切除所有肉眼可見的腫瘤組織。對于胃周圍或小腸表面受累嚴(yán)重?zé)o法切除的，以解決影響患者生活質(zhì)量問題為導(dǎo)向，在保證安全的情況下適當(dāng)減瘤，而不能一味追求完全減瘤導(dǎo)致過度損傷。CRS結(jié)束后再次對腹腔內(nèi)殘余腫瘤負(fù)荷（術(shù)后PCI）及細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction, CC）進(jìn)行評價。CC評價標(biāo)準(zhǔn)[8]如下：CC-0：無肉眼可見殘余腫瘤；CC-1：殘余腫瘤直徑<2.5 mm；CC-2：2.5 mm<殘余腫瘤直徑<2.5 cm；CC-3：殘余腫瘤直徑>2.5 cm。其中CC-0/1定義為完全性細(xì)胞減滅術(shù)，為根治性手術(shù)；CC-2/3定義為最大限度減瘤術(shù)（maximal tumor debulking surgery, MTDS）。

1.4 腹腔熱灌注化療

完成CRS后，消化道重建之前進(jìn)行術(shù)中封閉式HIPEC，在盆腔和雙側(cè)上腹部留置乳膠引流管，7號絲線連續(xù)縫合皮膚并固定乳膠引流管，藥物選用絲列霉素（Mitomycin, MMC）30 mg，順鉑（Cisplatin, DDP）60~80 mg，用0.9%氯化鈉注射液。灌注循環(huán)速度控制在800~1000 ml/min，入體管路探頭溫度為43.5℃，出體溫度控制在41℃左右，持續(xù)時間為60~90 min。術(shù)后視患者恢復(fù)情況自第2天起在病房內(nèi)連續(xù)行1~5次腹腔熱灌注化療，用藥物為5-Fu 1 g，余同術(shù)中。

1.5 術(shù)后隨訪及資料搜集

患者術(shù)后間隔3~6月進(jìn)行復(fù)查，包括腹盆腔增強(qiáng)CT及腫瘤標(biāo)志物。隨訪時間為手術(shù)日期至2019年4月30日，統(tǒng)計患者總生存率（overall survival,OS）。隨訪截止后對圍手術(shù)期數(shù)據(jù)及隨訪結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計收集。并發(fā)癥情況以Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥評級系統(tǒng)為標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用t檢驗和秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，分類變量相關(guān)線性分析采用Logistics回歸檢驗分析；Kaplan-Meier方法計算總生存，生存比較采用Log rank檢驗，預(yù)后多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究中接受非根治手術(shù)治療的闌尾來源低級別PMP患者共300例，平均手術(shù)時間為480 min（90~780 min），平均住院天數(shù)為31天（10~753天），見表1。237例接受術(shù)中HIPEC治療，150例接受術(shù)后HIPEC治療，見表2。結(jié)果顯示，接受HIPEC治療的患者整體腫瘤負(fù)荷相對更低，但性別、年齡以及并發(fā)癥發(fā)生未見明顯差異。全組整體主要并發(fā)癥發(fā)生率為21%，圍手術(shù)期死亡率為1%。

表1 300例非根治性闌尾來源低級別PMP患者主要臨床病理特征 (n=300)Table 1 Main clinicopathological characteristics of 300 nonradical appendiceal-origin low-grade PMP patients (n=300)

2.2 生存分析

中位隨訪時間34月（3~128月），隨訪期間86例患者死亡，總體3、5和10年生存率分別為70%、52%和44%，見圖1A。接受術(shù)中HIPEC治療的患者5、10年生存率顯著高于未接受術(shù)中HIPEC治療患者（5y-OS:55%vs.41%, 10y-OS:52%vs.26%,P<0.001），見圖1B。接受術(shù)后HIPEC治療的患者5、10年生存率亦顯著優(yōu)于未接受術(shù)后HIPEC治療的患者（5y-OS:60%vs.43%、10y-OS:56%vs.34%,P<0.001），見圖1C。同時接受術(shù)中及術(shù)后HIPEC治療的患者5、10年生存率顯著高于單純接受術(shù)中HIPEC治療的患者（5y-OS:60%vs.44%;10y-OS:57%vs.44%,P=0.004），見圖1D。

表2 接受不同HIPEC方式治療的非根治性闌尾來源低級別PMP患者臨床資料Table 2 Clinical data of non-radical appendiceal-origin lowgrade PMP patients treated with different HIPEC methods

相關(guān)因素分析結(jié)果顯示，根治程度（CC-2vs.CC-3:55%vs.35%,P=0.003）、減瘤前腫瘤高負(fù)荷（術(shù)前PCI>30vs.≤30:39%vs.50%,P=0.002）、減瘤后腫瘤高負(fù)荷（術(shù)后PCI>30vs.≤30:32%vs.45%,P<0.001）和CA19-9異常（正常vs.異常:57%vs.41%,P=0.003）為影響總生存的危險因素，而CA125異常（P=0.051）、CEA異常（P=0.104）、是否腹膜切除（P=0.130）、性別（P=0.809）和灌注藥物選擇（P=0.628）無顯著相關(guān)性。對顯著水平在0.1以內(nèi)的相關(guān)因素納入Cox回歸分析，結(jié)果顯示僅術(shù)中HIPEC和CA125為影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素，見表3。

3 討論

基于既往回顧性研究結(jié)果，單純接受CRS治療的PMP患者復(fù)發(fā)率高達(dá)91%[11]。CCRS+HIPEC綜合治療策略的出現(xiàn)改善了PMP患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，成為公認(rèn)的PMP標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但由于PMP患者病情的特殊性以及個體差異，仍有部分患者無法達(dá)到臨床根治切除，主要原因是小腸廣泛受累，可保留的小腸長度不滿足術(shù)后正常生理營養(yǎng)需要或肝門結(jié)構(gòu)受侵無法完全切除腫瘤，約占整體比例的10%~33%[12-15]，對于該部分患者，臨床上多數(shù)僅實施姑息性的手術(shù)，部分中心聯(lián)合腹腔熱灌注化療以控制漿液性腹水改善患者臨床癥狀并延長患者生存周期[12]。

圖1 非根治性闌尾來源低級別PMP患者生存曲線Figure 1 Survival curves of non-radical appendiceal low-grade PMP patients

表3 300例非根治性闌尾來源低級別PMP患者預(yù)后的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of prognosis of 300 nonradical appendiceal low-grade PMP patients

Glehen等[16]對非根治性切除的PMP預(yù)后進(jìn)行了報道，174例姑息減瘤的PMP患者中位隨訪時間為20.5月，5年生存率為15%，但并未對減瘤程度進(jìn)行詳細(xì)分級，結(jié)果顯示反復(fù)手術(shù)切除以及腹腔熱灌注化療可能提高該部分患者的遠(yuǎn)期生存，而病理提示高級別或伴印戒細(xì)胞、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是顯著影響預(yù)后的危險因素。Dayal等[17]對205例接受MTDS治療的患者進(jìn)行長期隨訪結(jié)果顯示3、5和10年生存率分別為47%、30%和22%，其手術(shù)切除范圍主要為右半結(jié)腸、大網(wǎng)膜以及盆腔腹膜，他們認(rèn)為，即使對于無法根治切除的PMP患者，手術(shù)治療仍可獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后，而高病理級別則提示預(yù)后不良，因此提出，對于無法根治切除的患者多采取“watch and wait”策略，在臨床癥狀明顯時再進(jìn)行最終干預(yù)處理。Delhorme等[18-19]則認(rèn)為，通過激進(jìn)的手術(shù)盡可能減瘤，切除80%以上的腫瘤可以延長術(shù)后患者臨床癥狀進(jìn)展時間、提高生活質(zhì)量、延長總生存期；其手術(shù)切除臟器范圍包括遠(yuǎn)端胃、部分結(jié)腸或全結(jié)腸、部分小腸以及大網(wǎng)膜，而對于膈肌腹膜、Glisson囊、直腸以及小腸上<1 cm殘余腫瘤則不進(jìn)行處理，同時也提出盡量避免對該部分患者進(jìn)行腸造瘺，因為造瘺往往是永久性的，隨著病情進(jìn)展失去還納機(jī)會。

PMP對靜脈化療不敏感且免疫治療及靶向治療缺少相關(guān)基因位點，因此，明確HIPEC治療在無法得到根治切除的PMP患者的臨床治療價值意義重大。目前研究表明，腹腔灌注化療（常用藥物為順鉑、5-Fu、MMC等）過程中，化療藥物滲透深度僅為1~2 mm[20]，雖然通過熱的協(xié)同增敏作用可以加深化療藥滲透深度，但仍不足以覆蓋到MTDS治療后的殘余腫瘤，似乎HIPEC并不適用于接受非根治手術(shù)治療的患者。但既往小樣本量的回顧性研究結(jié)果指出，HIPEC仍能使該部分患者獲得生存收益[16,19]。由此可知，對于無法接受CCRS治療的PMP患者，臨床治療意見不一，但均提示高級別病理是預(yù)后不良的危險因素。那么，對于低級別PMP而言，因本身疾病進(jìn)展緩慢，對于無法根治切除的患者，手術(shù)及HIPEC治療的臨床價值難以得到臨床證實，不全的減瘤手術(shù)尤其是HIPEC治療能否延長生存期目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。

本研究入組患者均接受不同程度的減瘤手術(shù)或聯(lián)合HIPEC治療，總體圍手術(shù)期Ⅲ~Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率為21%，圍手術(shù)期死亡率為1%。關(guān)于CRS+HIPEC治療PMP的國際最大樣本量研究報道主要并發(fā)癥發(fā)生率為24%，圍手術(shù)期死亡率為2%[6]；國內(nèi)其他機(jī)構(gòu)254例PMP研究報道，Ⅲ~Ⅳ并發(fā)癥發(fā)生率32.7%，Ⅴ級并發(fā)癥發(fā)生率1.5%[21]。本研究與既往研究基本相當(dāng)，治療策略安全性可以得到保證，中位隨訪34月，總體10年生存率為44%，接受HIPEC治療的患者10年生存率顯著優(yōu)于未接受HIPEC治療的患者（P<0.001），且同時接受術(shù)中及術(shù)后HIPEC治療的患者遠(yuǎn)期生存更優(yōu)（P=0.004）。從手術(shù)根治程度而言，CC-2的10年生存顯著優(yōu)于CC-3的患者（P=0.003）；從減瘤后腫瘤負(fù)荷而言，減瘤后PCI<30的患者亦能獲得更佳的遠(yuǎn)期生存率（P=0.002），但該顯著性在多因素分析中消失，僅接受術(shù)中HIPEC治療和血清CA125水平為影響非根治性闌尾來源低級別PMP遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險因素。似乎非根治性手術(shù)對PMP生存影響不大，生存預(yù)后和疾病本身進(jìn)程相關(guān)，手術(shù)可能改善生活質(zhì)量[22-24]，但無法延長患者遠(yuǎn)期生存。有研究[12,17]試圖證實減瘤術(shù)在無法根治的PMP中的應(yīng)用價值，但缺少臨床對照且樣本量較小，其臨床意義仍不甚明確，本研究結(jié)果亦未能證實。既往尚無文獻(xiàn)評價HIPEC在非根治性PMP的臨床價值，但從本研究隨訪結(jié)果可以看出，對于無法接受CCRS治療的低級別闌尾源性PMP患者而言，HIPEC可顯著改善其遠(yuǎn)期生存，且為獨(dú)立危險因素，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險降低47%。

雖然對無法得到根治切除的低級別闌尾源性PMP而言，本研究結(jié)果顯示HIPEC可以帶來明顯生存優(yōu)勢，但仍不建議未經(jīng)任何減瘤手術(shù)即進(jìn)行HIPEC操作。對于該部分PMP患者而言，腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷偏大（中位PCI=31），且均伴有大量黏液狀腹水，部分患者因腫瘤壓迫產(chǎn)生不全性腸梗阻表現(xiàn)，手術(shù)治療可明顯改善該部分患者生活質(zhì)量，且能為HIPEC治療提供循環(huán)空間，在手術(shù)松解粘連后腹腔內(nèi)腫瘤可充分暴露獲得灌注時最大接觸面積，提高灌注效率，可能是改善預(yù)后的原因之一。如果在其他有經(jīng)驗的診療中心手術(shù)探查后認(rèn)為無法達(dá)到完全減瘤的患者，本中心亦不推薦進(jìn)行過大范圍的減瘤，而應(yīng)以患者最主要癥狀為治療方向，在解決臨床癥狀的同時，保證手術(shù)安全的前提下適當(dāng)減瘤，手術(shù)切除范圍可包括全部大網(wǎng)膜、右半結(jié)腸及盆腔腹膜或聯(lián)合部分直腸切除，女性患者建議同時切除子宮+雙側(cè)附件，上述操作的主要目的為降低后期發(fā)生梗阻的風(fēng)險。

作為回顧性研究，本研究仍存在較大局限性，首先，術(shù)后HIPEC并非國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，雖然國內(nèi)應(yīng)用相對較多，但方式各異且尚無高質(zhì)量研究證實其治療價值。在本中心接受術(shù)后HIPEC治療的灌注方式同術(shù)中，灌注前給予適當(dāng)止疼藥物，均耐受良好可順利完成灌注治療（部分因管路循環(huán)不暢而終止治療），但生活質(zhì)量評價等數(shù)據(jù)缺失是本研究較大不足，且在多因素分析中術(shù)后HIPEC未能體現(xiàn)出獨(dú)立的治療價值。其次，部分資料例如生活質(zhì)量評分（QOL）、PSS、術(shù)前靜脈化療情況等數(shù)據(jù)缺失，以及無可避免的在治療選擇上產(chǎn)生部分偏倚，可能對最終研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。本研究樣本量大，且所有患者均定期復(fù)查，最大限度地避免了失訪偏倚，結(jié)論尚期待更高質(zhì)量的前瞻性研究證實。

綜上，對于無法達(dá)到根治的低級別闌尾源性PMP患者，術(shù)中HIPEC可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后，術(shù)后HIPEC治療可能有益于延長生存期，可在有治療經(jīng)驗的中心開展。但本研究僅限于單中心的回顧性分析，存在一定的選擇偏倚，HIPEC遠(yuǎn)期綜合價值仍需要進(jìn)行更深入的研究及多中心、大樣本研究來探索和證實。