急性冠狀動脈綜合征患者雙聯(lián)抗血小板治療期間消化道出血的認識及研究進展

袁景昊 汪雁博 谷新順

050000 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院心血管內五科

對于冠心病或急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)患者，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)可減少缺血事件的發(fā)生，但會增加出血風險。隨著新一代抗血小板藥物和藥物洗脫支架(drug eluting stent， DES)等治療措施改進，患者缺血事件的風險降低，而出血風險仍然存在。其中，消化道出血較為常見。因此，本文就ACS患者應用DAPT期間消化道出血的研究進展進行綜述。

1 DAPT治療期間消化道出血的危害

REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI等研究發(fā)現(xiàn)，出血可增加患者1年總死亡率，但與非手術部位出血相比，手術部位出血的風險明顯增高(HR=2.27，95%CI：1.42～3.64，P<0.0007)[1]。Mehran等[2]曾分別研究出血與心肌梗死對于死亡率的影響，研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死及出血對于30 d的生存狀況均有影響，但出血對于生存的影響可持續(xù)1年，且二者仍強烈相關。

這些研究提示了出血的多重危害：(1)出血提示了患者存在出血的高危因素和不良預后；(2)出血會導致血流動力學損害，損傷器官灌注，并在應激狀態(tài)下引發(fā)其他一系列不良并發(fā)癥；(3)在出血發(fā)生時，醫(yī)生常常會因此暫?；蚋幕颊逥APT的方案，加上出血時血流動力學可能并不穩(wěn)定，患者常常會增加近期或遠期的血栓形成風險[3]；(4)奧美拉唑等質子泵抑制劑可降低氯吡格雷等藥物有效濃度，也增加了患者血栓形成的風險[4]；(5)嚴重出血需要輸血時，輸血可促進血栓形成[5]。

2 DAPT相關消化道出血的評估

2.1 消化道出血程度的評估

目前，通常使用AIMS65評分或Blatchford評分評估消化道出血的嚴重程度。Blatchford評分主要用于內鏡檢查前預判出血情況，取值范圍0～23分。評分≥6分為中高危，<6分為低危。中高危評分患者病情較重，需收入ICU或搶救室治療[6]。

2.2 出血是否需醫(yī)療干預的評估

出血部位和出血量是影響治療的重要因素。消化道出血中，出現(xiàn)黑便、血便和(或)嘔血等，常預示患者需醫(yī)療干預。既往研究中提出了TIMI出血分級和GUSTO出血分級，但TIMI試驗關注于心梗溶栓人群，GOSTO分級關注于冠狀動脈開通人群，故對于其他的ACS患者DAPT治療時的出血不能完全適用。2010年，出血學術研究會(BARC)制定了心血管事件和臨床試驗的標準化的出血定義[2]，其采用相對客觀的實驗室指標，避免了描述性的分級模式，對于包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)和冠狀動脈旁路移植術后患者的出血均進行了較完備的定義，且也適用于心血管臨床試驗和注冊研究。

2.3 暫未出血的出血高?；颊叩脑u估

CRUSADE出血風險評分來自CRUSADE注冊研究的71 277例患者。CRUSADE模型最初是評估非ST段抬高型心肌梗死患者院內出血的基線風險，現(xiàn)在也被用作評估院內使用抗血小板藥物患者的出血風險[7]。CRUSADE評分包括入院時的8個指標，評估了DAPT患者的出血風險，但是并未提出相對應的處置策略。

2017年，PRECISE-DAPT研究匯總了8項冠狀動脈支架置入術后DAPT治療(阿司匹林+P2Y12抑制劑)的隨機試驗數(shù)據(jù)，提出了PRECISE-DAPT評分[8]。PRECISE-DAPT評分納入血紅蛋白、白細胞、年齡、肌酐清除率、既往出血史等5項與出血強相關的危險因素，其主要評估PCI術后患者出血的風險，并提出了針對不同風險的患者的DAPT療程調整策略，是一項臨床實用性很強的評分(表1)。

表1PRECISE-DAPT評分

3 DAPT期間消化道出血的高危因素

3.1 GRACE研究的出血高危因素分析

GRACE研究評估了不同年齡段患者ACS期間的出血風險，發(fā)現(xiàn)每增加10歲，患者在院出血的概率較前一年齡段增加了30%(OR=1.28，95%CI：1.21～1.37)。較無出血史的患者，有出血史患者的出血風險增加了1.8倍(OR=2.83，95%CI：1.94～4.13)。而右心導管術、PCI術后等均為出血預后不良的影響因素[1](圖1)。

圖1 ACS出血的預測指標(改編自2003年Moscucci等的GRACE研究)

3.2 DAPT相關出血及其遺傳學差異

DAPT亦是出血的高危因素。DES-LATE延長實驗表明，DAPT使用后的主要出血風險可達1.4%。復雜PCI患者的出血相對危險度為1.52[9]。而DAPT的使用中，遺傳學差異往往是導致不可預期的出血的重要因素。

阿司匹林是一種非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，主要作用于環(huán)氧合酶-1(COX-1)和COX-2。COX-1基因位于9號染色體，具有抗血小板及影響胃腸道功能的作用。對24個隨機對照試驗納入的66 000 例患者的薈萃分析表明，接受阿司匹林和安慰劑的患者分別有2.47%和1.42%發(fā)生胃腸道出血。COX-1敏感型患者，其阿司匹林抵抗發(fā)生較少，而出血風險相對增加[10]。

氯吡格雷是一種噻吩類抗血小板藥。研究表明，通過激動劑誘導的血小板聚集評估，遺傳變異會實質性影響氯吡格雷功效，由遺傳因素導致的療效差異約占反應變異性的75%[11]。氯吡格雷的遺傳導致的差異主要與細胞色素P4502C19基因、ABCB1基因、P2RY12基因、CES1基因和PON1基因等相關，基因的改變可以使患者出現(xiàn)抵抗或敏感[12]。

細胞色素P4502C19基因是氯吡格雷轉化為活性代謝產(chǎn)物的關鍵基因[13-14]。CYP2C19*2和CYP2C19*3抑制了2C19的轉錄活性，而CYP2C1917獲得性等位基因的存在顯著增加了2C19的轉錄活性，從而降低了氯吡格雷對于血小板聚集的抑制作用。Lewis等[15]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶功能喪失型CYP2C19*2等位基因(rs4244285)的參與者的血小板反應性明顯高于非攜帶者(β=0.51，P=8.8×10-54)。同樣，那些攜帶功能性CYP2C19*17等位基因(rs12248560)的患者比非攜帶者具有更好的氯吡格雷反應(β=-0.18，P=9.5×10-10)。

ABCB1基因編碼腸道的三磷酸腺苷依賴的外向轉運的P-糖蛋白，限制了氯吡格雷的口服生物利用度，降低了氯吡格雷的腸道吸收。目前為止，已經(jīng)有超過50個關于ABCB1基因的單核苷酸多態(tài)性被證實，而目前的研究提示了這種多態(tài)性會影響P-糖蛋白的功能，并因此而改變氯吡格雷的腸道吸收。Zhai等[16]發(fā)現(xiàn)，ABCB1C3435T多態(tài)性增加了亞洲人群使用氯吡格雷治療時的出血風險。但是，對于ABCB1基因與氯吡格雷的血小板反應的爭議仍然存在，對于該基因的作用應當保持謹慎，包括人種、環(huán)境、腸道菌群、準入標準都有可能對結果產(chǎn)生影響，進一步的闡釋需要更為完善的、多中心的對照研究[12]。

對使用P2Y12相關藥物的預計成本-效益進行了分析，研究發(fā)現(xiàn)在15 個月的時間里，與單基因策略和無測試策略相比，多基因測試策略成本最低，多基因指導策略可產(chǎn)生有利的增量成本-效果比，并提供了臨床及經(jīng)濟學決策依據(jù)[17]。若反復出現(xiàn)出血，條件允許時多基因檢測以指導P2Y12抑制劑用藥也是值得考慮的[18]。

3.3 ACS術后抗凝治療研究

低分子肝素等抗凝藥物也增加出血風險。PRECISE-DAPT研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后的抗凝治療并未顯著減少主要缺血事件，卻顯著增加了大出血風險。2016年，關于HORIZONS-AMI和EUROMAX的合并分析顯示，PCI術后抗凝治療與較高的出血率明顯相關，卻未減少缺血事件[19]。2018年，ESC血運重建指南指出，對行PCI的非ST段抬高型ACS患者術后抗凝治療時，在侵入性治療后應立即考慮停止腸外抗凝治療。

4 DAPT期間預防出血的研究進展

4.1 DAPT治療時間的安全性

近期研究顯示，短期DAPT后氯吡格雷單藥治療并不劣于DAPT治療。這種非劣性主要表現(xiàn)在顯著減少出血風險，而未增加缺血風險。但是，由于氯吡格雷療效的個體差異較大，在遺傳學和其他個體因素上未做進一步研究，氯吡格雷的療效有待進一步分析。

4.2 短期DAPT治療后替格瑞洛單藥治療

目前的指南推薦行PCI治療后的ACS患者至少DAPT治療12個月，而近期GLOBAL LEADERS研究及其子研究GLASSY研究、GLOBAL LEADERS老年亞組、TWILIGHT研究等證明，短期DAPT后替格瑞洛單藥治療不劣于傳統(tǒng)的DAPT治療方案，而出血風險較前降低。這些研究提示，對于PCI術后的ACS患者，短期DAPT后P2Y12單藥或替格瑞洛治療至12個月，不劣于DAPT至12個月[20-22](表2)。

但是，上述研究存在一些局限性。GLOBAL LEADERS研究的入組中心多位于歐洲國家，其入組人種多為白人，對于亞裔人群來說結果是否適用存疑；STOPDAPT-2研究的主要安全終點為TIMI大/小出血，終點設置過于寬泛，是否對于臨床獲益仍存在疑問，氯吡格雷的基因多態(tài)性也提示我們對試驗結果合理性保持謹慎。此外，這些研究未納入未行PCI的DAPT患者，這類患者能否獲益需進一步研究。

5 展望與思考

對于患者DAPT期間發(fā)生消化道出血的治療策略，結合當前的研究進展，筆者認為：所有患者均應完善CURSADE評分及PRECISE-DAPT評分；對于置入藥物涂層支架的PCI術后出血高?；颊?，可縮短應用DAPT的時間，在應用DAPT 3～6個月后可改為單用氯吡格雷或替格瑞洛至12個月；在確認無活動性出血后，若仍在PCI術后3個月期間，仍應考慮保留P2Y12受體拮抗劑類藥物；對于長期使用抗血小板藥物治療的患者，應定期行消化內鏡觀察是否存在消化道損傷(圖2)。

表2 2019年DAPT應用時間的相關研究及主要結論

DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；PPI：質子泵抑制劑；DES：藥物洗脫支架圖2 DAPT期間的消化道出血治療策略

當前，DAPT治療期間的消化道出血的治療策略仍存在爭議。消化道出血的活動性、血小板功能的判斷和缺血-出血風險的評估是其中的關鍵。對于高?；颊撸瑧攬猿謧€體化治療，以減少患者的出血或缺血風險。

利益沖突：無