磁共振彌散加權(quán)成像技術(shù)、體素內(nèi)不相干運動磁共振成像技術(shù)在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

鄭在瓊 王登偉 李歡 謝席勝 馮杰

637000 南充，川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院南充市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(鄭在瓊，李歡，謝席勝，馮杰)；637000 南充，川北醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學(xué)系(王登偉)

近幾十年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的患病率不斷上升[1]，成為全球范圍內(nèi)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)顯著增多的主要原因。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)或者糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是DM的主要微血管并發(fā)癥，50～70歲的患者尤為多發(fā)，DM患者發(fā)生ESRD的風(fēng)險比普通人群高10倍[2]。DN發(fā)病人群龐大，醫(yī)療費用昂貴，造成沉重的家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，2017年美國在DM相關(guān)領(lǐng)域支出3 270億美元，5年間增長了26%[3]。DN到了晚期，治療手段匱乏，治療效果較差，防范DN進(jìn)展，改善患者預(yù)后重在早期診斷。目前DN的診斷主要依靠病史、實驗室檢查等，但2型DM的確切病史常常難以追溯，蛋白尿、腎功能受影響因素較多，故臨床診斷DN具有一定的局限性，遇到臨床難以鑒別的情況，腎臟內(nèi)科常常建議患者行腎活檢，但是，DM患者常年齡偏大、合并動脈粥樣硬化、高血壓等問題，對腎活檢有所顧忌。所以，如何使用影像技術(shù)鑒別DM患者的腎臟損害病因，為患者提供精準(zhǔn)治療是臨床及基礎(chǔ)研究關(guān)注的問題。

一、目前用于DN診斷的相關(guān)檢查回顧

1.微量蛋白尿、腎功能或估算腎小球濾過率 微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標(biāo)，也是診斷DN的主要依據(jù)。指南指出，DM患者臨床表現(xiàn)為持續(xù)尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和(或)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)持續(xù)降低至60 mL·min-1·(1.73 m2)-1以下，同時排除其他CKD，要考慮DN[4]。但研究表明，并非所有DN患者均有蛋白尿，無論1型還是2型DM都可以經(jīng)歷非蛋白尿途徑發(fā)展為CKD[5]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，與臨床實驗室檢測結(jié)果進(jìn)行比較，組織學(xué)診斷的DN患病率明顯更高[6]。其次，部分患者雖無蛋白尿但其eGFR卻已經(jīng)下降[7]。同時，MAU對于預(yù)測DN進(jìn)展也存在一定局限性，長期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，MAU的患者在10年中僅有30%～45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%尿白蛋白轉(zhuǎn)陰性[4]。綜合以上，目前臨床指標(biāo)用于診斷DN，尤其早期DN存在一定局限性。

2.腎活檢 前文提及的DKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具有排他性，病理檢查是診斷DN的金標(biāo)準(zhǔn)。DN病理改變涉及多種腎臟組織學(xué)改變，包括小球、小管間質(zhì)及血管。但腎活檢為侵入性操作，從患者角度講，DM患者常合并動脈粥樣硬化、高血壓等問題，對活檢有所顧忌。從技術(shù)手段講，嚴(yán)格進(jìn)行DN病理的判讀也需要非常專業(yè)的病理中心支持。臨床上，大多數(shù)患者在出現(xiàn)較多蛋白尿、水腫明顯時方同意活檢，往往病情已處于相對較晚的階段，不能對早期治療提供幫助，患者從活檢中獲益可能也不大。

二、磁共振加權(quán)成像及體素內(nèi)不相干運動成像簡介

1.磁共振加權(quán)成像 磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)通過檢測活體組織內(nèi)水分子的布朗運動，間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，能夠從細(xì)胞及分子水平研究疾病的病理生理狀態(tài)。腎臟血流量豐富，是調(diào)節(jié)水循環(huán)代謝的重要器官，并且DWI成像無須使用造影劑，從而避免了造影劑引起腎損害的風(fēng)險，這對造影劑過敏和腎功能不全的患者具有重要的意義[8]。

DWI主要原理如下：水分子的無規(guī)則布朗運動即為彌散，DWI就是從細(xì)胞分子水平測量水分子的運動，水分子在各個方向上彌散能力的強弱用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)表示，即單位時間內(nèi)一個水分子在某一方向上運動的范圍，醫(yī)學(xué)中水分子的彌散能力越強，其ADC值越大；反之，ADC值越小[9]。人體內(nèi)水分子的運動包括細(xì)胞內(nèi)運動、細(xì)胞外運動、跨細(xì)胞水分子運動以及毛細(xì)血管內(nèi)水分子運動(微循環(huán)灌注)[10]。不同組織結(jié)構(gòu)的細(xì)胞構(gòu)成、排列方式及微循環(huán)灌注量各不相同，其水分子的彌散能力也不盡相同，例如在細(xì)胞密集度較高的部位，細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞外間隙小，限制了水的運動，水分子彌散受限，其ADC值低，在DWI圖上表現(xiàn)為高信號，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號；反之，在細(xì)胞密集度較小的部位，細(xì)胞外間隙增加，水分子的彌散能力較強，其ADC值高，在DWI圖上表現(xiàn)為低信號，在ADC圖上表現(xiàn)為高信號[9]。DN患者腎血流量、灌注、組織結(jié)構(gòu)不同程度的受損，可表現(xiàn)為不同的信號。利用這一特點，DWI為DN的診斷提供了方法。

2.體素內(nèi)不相干運動磁共振成像 體素內(nèi)不相干運動磁共振成像(introvoxel incoherent motion MR imaging，IVIM-MR)是指體素內(nèi)信號衰減的同時包括真性水分子彌散和毛細(xì)血管網(wǎng)中隨機血流微循環(huán)灌注，它可以更加全面地分析組織擴散成像數(shù)據(jù)，揭示疾病的病理生理學(xué)改變，近年逐漸被應(yīng)用于臨床研究中，在各個器官及系統(tǒng)的疾病診斷中發(fā)揮重要作用[11]。

IVIM的主要原理如下：IVIM是一種基于DWI發(fā)展起來的成像方法，可同時反映組織內(nèi)的水分子擴散及微循環(huán)灌注情況[12-13]，IVIM通過對水分子擴散和微循環(huán)灌注分離，更為精確地對腎組織的擴散系數(shù)和微循環(huán)灌注信息進(jìn)行量化分析，其參數(shù)分別為灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)，反映微循環(huán)灌注相關(guān)彌散在體素內(nèi)總彌散中所占比例，其大小與血容量相關(guān)；彌散系數(shù)(diffusion coeficient，D)指單純水分子擴散；灌注相關(guān)彌散系數(shù)(pseudo diffusion coeficient，D*)，代表毛細(xì)血管灌注相關(guān)的擴散系數(shù)。多參數(shù)明顯提高了以往DWI在疾病診斷中的作用[14]，同時IVIM使用相對復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，參數(shù)測定需要多個DWI圖像進(jìn)行以體素為單位的擬合計算，可能會提供更多信息。

三、DWI在DN中的應(yīng)用

近年來，DWI逐漸被用于腎臟病領(lǐng)域研究，該技術(shù)可以產(chǎn)生定量的影像學(xué)標(biāo)志物，此類影像標(biāo)志物對腎血流量、組織灌注、氧合作用和微觀結(jié)構(gòu)(包括炎癥和纖維化)變化敏感，應(yīng)用于DN、CKD等疾病的診斷具有廣闊應(yīng)用前景[15]。

1.DWI技術(shù)與DN蛋白尿 Mogensen[16]將DN分為5期，前三期為早期。DN的早期階段是可逆的，能在DN早期發(fā)現(xiàn)腎臟變化，并進(jìn)行早期干預(yù)對于DN患者的預(yù)后意義重大。

鄭爽爽等[17]利用DWI技術(shù)對2型DM患者的腎臟進(jìn)行掃描，同時測量尿微量白蛋白/肌酐比值，研究了尿微量白蛋白/肌酐比值與ADC值之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DN 4期組患者較正常志愿者的腎臟ADC值明顯降低，而正常糖尿病組、DN 3期組則與正常對照組無明顯差異。秦衛(wèi)和等[18]的研究也得出了相同的結(jié)論。此兩項研究均證明了DWI技術(shù)對DN 4期患者的診斷價值，但對DN更早期患者的診斷尚沒有意義。該研究未就DWI技術(shù)相關(guān)參數(shù)對DN診斷的效能進(jìn)行評價，同時所選樣本量較小，研究對象也不是金標(biāo)準(zhǔn)腎活檢證據(jù)的支持下的DN患者，期待進(jìn)一步高質(zhì)量研究進(jìn)行深入探討。

在DWI技術(shù)中,可通過調(diào)整參數(shù)(彌散梯度因子,又稱b值)來反映不同組織灌注及水分子彌散自由度。當(dāng)選用低b值時主要反映組織或病變的血流灌注相關(guān)因素，對水分子彌散自由運動因素影響較小；而當(dāng)選用高b值時主要反映組織水分子彌散自由運動影響因素，血流灌注影響較小[19-20]。利用DWI技術(shù)，選擇參數(shù)不同，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，如早期DN組織細(xì)胞腫脹，水分子彌散運動受限為主，選用低b值就意義不大。紀(jì)紅等[21]的研究對不同DN分期的患者采用了不同b值(600 s/mm2和1 000 s/mm2)進(jìn)行測量，結(jié)果表明，高b值對DN 3期可以提供很好的診斷依據(jù)。

肖文霞等[22]對MAU處于正常范圍內(nèi)的2型DM患者進(jìn)行了DWI檢查，該研究顯示，MAU尚處于正常范圍的2型DM患者，其腎臟形態(tài)、大小、解剖、結(jié)構(gòu)與健康人無異，反映腎功能的指標(biāo)如血肌酐和胱抑素C等也與健康人無明顯差異，但腎臟DWI檢查比較不同b值下的ADC值，顯示部分ADC值已顯著低于健康人，即該人群已檢測到顯著的腎臟功能損害，且該研究還發(fā)現(xiàn)，隨著b值增大，ADC值降低，然而過高的b值勢必會降低成像的信噪比，所以選擇合適的b值非常重要。這與以上研究[17-18,21]結(jié)論不同，其結(jié)果存在差異可能是與樣本量不同、采用多b值進(jìn)行測量及測量ADC值所選腎臟部位不同有關(guān)。

2.DWI技術(shù)與DN結(jié)構(gòu)改變 Chen等[23]采用多b值進(jìn)行測量，證實正常蛋白尿期的2型DM患者盡管腎臟外形、大小和解剖結(jié)構(gòu)正常，但腎實質(zhì)的平均ADC值通常明顯低于正常人，此時給予干預(yù)措施，將減少患者向ESRD進(jìn)展。此研究雖然為早期DN腎損傷的診斷和評估提供了新的無創(chuàng)工具，但研究所選樣本量小，且為單中心研究，需要進(jìn)一步大樣本研究證實。

3.DWI技術(shù)與DN臨床分期 有研究者評估了定量DWI的腎臟ADC值與DN臨床分期的相關(guān)性。選用b值為0 s/mm2和600 s/mm2進(jìn)行測量，他們發(fā)現(xiàn)腎臟平均ADC值與DN分期呈顯著負(fù)相關(guān)，與eGFR值呈正相關(guān)，與尿蛋白的排泄呈負(fù)相關(guān)[24]。但此研究納入的DN的診斷未取得病理證實，且部分分期的患者數(shù)量不多，需進(jìn)一步確定DWI的意義和潛在的實用性。

四、IVIM-MRI在DN中的運用

IVIM-MRI可無創(chuàng)地評價DM患者腎臟功能，增加了其在臨床的應(yīng)用范圍[27]。有研究者發(fā)現(xiàn)腎臟的微血管及小管間液體流動及水分子自由擴散具有重疊作用，且ADC值無法衡量各方向的水分子擴散強度[28-29]。而IVIM可以克服了這些局限，因此更可能具有優(yōu)勢。

在DN的早期階段，血容量增加，液體負(fù)荷增加，包括腎小管的擴張，可導(dǎo)致f值的增加，而腎小球基底膜增厚導(dǎo)致腎內(nèi)水分子運動受限，導(dǎo)致D值減少。Deng等[30]對eGFR在80～120 mL·min-1·(1.73 m2)-1之間且尿微量蛋白正常的DM患者進(jìn)行了IVIM檢查，并進(jìn)行了多b值測量，同時還測定了參數(shù)D、D*、f值。他們發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，f值顯著升高，D值顯著降低，而D*值在兩組間無顯著差異。利用AUC曲線下面積對這些參數(shù)的診斷效能進(jìn)行評價發(fā)現(xiàn)，D*值的診斷效能低，f和D值診斷效能均較高，且差異不大。陳圣妮等[31]的研究也得出了相同的結(jié)論，同時也對參數(shù)的診斷效能進(jìn)行了評價，但這些研究都未得到病理結(jié)果的支持。

DN的早期階段就會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變及血流動力學(xué)變化，IVIM檢測在這方面也做了積極探索。Feng等[32]對2型DM患者進(jìn)行IVIM檢查，采用11個b值測量，并測定了D、D*、f和ADC值4個參數(shù)，其結(jié)果顯示左腎和右腎之間的平均髓質(zhì)或皮質(zhì)D、D*、f和ADC值相似，且患者和對照組無顯著差異。Deng等[30]研究結(jié)論提示右側(cè)腎臟D值較左側(cè)高，他們認(rèn)為可能的原因是左胃腸動力強于右腸運動，從而影響腎臟的D值。Feng等[32]的研究發(fā)現(xiàn)正常蛋白尿組中平均腎皮質(zhì)和髓質(zhì)f值和皮質(zhì)D*值顯著增加，而DN 3期組與對照組之間的髓質(zhì)f值和皮質(zhì)D*值無明顯變化，研究者分析了其中的原因，考慮這提示著隨著疾病的進(jìn)展，皮質(zhì)高灌注是持續(xù)的，而當(dāng)?shù)鞍啄蛑卸仍黾訒r，髓質(zhì)高灌注降低到接近正常水平，一個可能的解釋是腎皮質(zhì)對損傷有一定的儲備能力，而髓質(zhì)則易受缺血缺氧、有毒物質(zhì)積聚的傷害。然而髓質(zhì)灌注水平從高水平到接近正常水平的變化是否預(yù)示著疾病的可逆到不可逆進(jìn)展尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。但本研究未對參數(shù)進(jìn)行效能評價，也未獲得活檢證據(jù)。

五、其他MRI技術(shù)在DN中的運用

除DWI和IVIM技術(shù)，目前最常見的用于腎臟疾病評估的MRI技術(shù)還包括動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)、彌散張量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)、BOLD-MRI等。將這些技術(shù)與以上DWI和IVIM技術(shù)結(jié)合，可能增加影像在腎臟疾病診斷中的價值

ASL允許在不使用外源性造影劑的情況下定量組織灌注[33]。有研究者納入30例DM和CKD 1～5期患者(其中5例患者腎活檢報告提示DN)以及13例非CKD進(jìn)行ASL腎血流測量，他們發(fā)現(xiàn)隨著DN的加重，ASL血流量明顯下降，進(jìn)一步對有腎活檢結(jié)果的5例患者的腎活檢纖維化程度與ASL腎血流量的關(guān)系進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，隨著間質(zhì)纖維化等級的增加，ASL組織灌注有更明顯的降低[34]。有研究者對不同CKD分期的2型DM患者檢測了ASL，他們發(fā)現(xiàn)ASL能夠量化DM早期腎灌注損傷，并能根據(jù)不同的CKD分期而改變;此外，在eGFR正常的2型DM患者中，腎灌注也有受損[35]。

DTI與DWI相似，但它同時能評估擴散的方向性，并將其量化為空間定向擴散信號的百分比(分?jǐn)?shù)各向異性,又稱FA值)[36]。有研究者評估了DTI在2型DM早期腎損害診斷中的應(yīng)用。他們發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，正常蛋白尿2型DM患者的皮質(zhì)FA值顯著減少，髓質(zhì)FA值呈下降趨勢，這增加了DTI參數(shù)作為DN比微量蛋白尿更敏感的生物標(biāo)志物的可能性[37]。

六、小結(jié)

隨著對DN研究的深入，無創(chuàng)無輻射的DWI和IVIM技術(shù)可能用于DN的早期診斷。但目前大多數(shù)研究所選取的研究對象僅僅是臨床診斷的DN，并沒有經(jīng)過金標(biāo)準(zhǔn)腎活檢證實。期待下一步的研究能通過腎活檢DN患者的研究來驗證DWI和IVIM對DN的診斷價值，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)信息，結(jié)合機器深度學(xué)習(xí)，以獲取DN早期的影像學(xué)變化特點相關(guān)數(shù)據(jù)，這對DN的早期診斷和治療均具有重大意義。