前列地爾對(duì)不同Irisin基因rs16835198的糖尿病腎病患者療效的影響

孫玥 崔麗娟 蒿自睿 賴玉林

516000 惠州惠州市第三人民醫(yī)院(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院)內(nèi)分泌科

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病中較為常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，若不及時(shí)治療，會(huì)發(fā)展為終末期腎病，治療難度往往大于其他類型導(dǎo)致的終末期腎病[1]。因此早期及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)DN患者進(jìn)行治療，對(duì)疾病的控制及腎損傷的逆轉(zhuǎn)具有重要意義[2]。前列地爾是臨床常用的心血管藥物，其通過(guò)改善腎小球高灌注、減少尿蛋白及緩解腎臟炎癥來(lái)發(fā)揮腎臟保護(hù)功能，從而被廣泛應(yīng)用于DN的治療[3]。然而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)前列地爾治療DN的療效存在較大的個(gè)體差異，因此研究個(gè)體用藥差異原因?qū)N治療用藥的選擇具有重要指導(dǎo)意義。DN的發(fā)病機(jī)制主要和血糖水平異常及代謝紊亂有關(guān)[4]。最新研究表明，血清Irisin及其基因多態(tài)性與血脂代謝及糖代謝的紊亂密切相關(guān)[5]。Irisin由骨骼肌分泌，參與機(jī)體代謝，發(fā)揮增強(qiáng)能量消耗、促進(jìn)白色脂肪棕色化、降低體重、改善胰島素抵抗等作用[6]。然而Irisin基因多態(tài)性和前列地爾治療DN患者療效之間是否存在關(guān)聯(lián)尚未見(jiàn)報(bào)道。故本研究以我院收治的DN患者為研究對(duì)象，觀察Irisin基因多態(tài)性對(duì)前列地爾治療效果的影響，旨在為DN的個(gè)體化藥物治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

將惠州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2018年6月至2019年10月收治的110例DN患者作為研究對(duì)象，其中男60例，女50例，年齡(45.4±8.5)歲，年齡范圍35～70歲。參與本研究所有患者均符合如下標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者符合世衛(wèi)組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者符合DN診斷；(3)患者DN分期為3～4期；(4)無(wú)糖尿病酮癥酸中毒；(5)患者均接受前列地爾治療且對(duì)前列地爾無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(6)患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。若患者符合如下任一標(biāo)準(zhǔn)則將其排除本研究：(1)患者存在嚴(yán)重高血壓；(2)患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物；(3)存在腫瘤或甲狀腺疾??；(4)患者伴自身免疫疾病；(5)存在感染性疾??；(6)存在自身免疫性疾??；(7)主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究或失訪。

二、方法

1.治療 本研究中所有患者均采用前列地爾注射液(凱彤，H20100179，蓬萊諾康藥業(yè)有限公司)治療，患者在治療過(guò)程中均調(diào)節(jié)血壓、血脂并進(jìn)行飲食控制，給予改善腎小球高灌注、減少尿蛋白及緩解腎臟炎癥的藥物，并將患者空腹及餐后2 h血糖分別盡量控制在7 mmol/L和10 mmol/L以下，同時(shí)治療過(guò)程中避免采用腎毒性藥物治療?；颊呤褂?0 mL生理鹽水溶解10 μg前列地爾后進(jìn)行靜脈推注，每天治療1次，持續(xù)性治療2周。

2.基因型檢測(cè) 采用Halpoview軟件依照HapMap中國(guó)人數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇FNDC5基因3個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，選擇rs16835198未檢測(cè)位點(diǎn)，采集患者空腹靜脈血，后采用酶鹽析法提取白細(xì)胞中DNA，采用聚合酶鏈-連接酶方法，以單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)作為標(biāo)記檢測(cè)患者Irisin基因多態(tài)性(候選基因：rs16835198，基因型包括TT、GT、GG)。

3.資料收集 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等。檢測(cè)并收集患者總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、血小板(platelet，PLT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)水平，并計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(0.742女性)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般資料調(diào)查結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，不同rs16835198基因型患者性別、年齡、病程及體質(zhì)量指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、患者治療療效調(diào)查結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，治療后患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平均明顯低于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療前后患者HDL-C、FPG、HbA1c、PT、PLT、APTT、FIB、Scr、eGFR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表2)

三、不同rs16835198基因型患者治療前后臨床療效調(diào)查結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，治療前后不同rs16835198基因型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后不同rs16835198基因型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平存在明顯差異，其中TT型患者血中各指標(biāo)最低，GG型最高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

討 論

糖尿病是我國(guó)常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，具有較高的發(fā)病率，且易伴隨多種并發(fā)癥，其中DN較為常見(jiàn)，早期DN患者臨床癥狀無(wú)顯著臨床特征，因而容易出現(xiàn)漏診或誤診，若不及時(shí)控制，會(huì)發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重危害患者的健康[7]。DN早期無(wú)明顯的體征及臨床表現(xiàn)，主要以尿蛋白的出現(xiàn)為診斷標(biāo)志[8]?；颊唛L(zhǎng)期糖尿病導(dǎo)致血管損傷、腎臟功能減退。常規(guī)治療主要通過(guò)控制血壓及血糖來(lái)達(dá)到治療效果，然而療效并不理想。前列地爾是一種心血管藥物，其主要活性成分為前列腺素E1，具有改善血管硬化及擴(kuò)血管作用，并可以抑制環(huán)磷酰胺及腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而改善腎臟供血情況進(jìn)而改善腎功能[9]。此外前列地爾還可以有效抑制免疫復(fù)合物的生成及血小板聚集，改善腎小球高濾過(guò)及高灌注，從而緩解炎癥并減少尿蛋白，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腎臟的保護(hù)作用[10]。前列地爾對(duì)于細(xì)胞因子的生長(zhǎng)和活性具有良好抑制作用，可降低患者血清炎性因子相關(guān)指標(biāo)水平，進(jìn)而能夠改善患者腎臟炎性反應(yīng)，有利于改善患者腎臟功能[11]。

表2 患者治療療效調(diào)查結(jié)果

表3 不同rs16835198基因型患者治療前后臨床療效調(diào)查結(jié)果

血清Irisin是一種多肽蛋白，其主要由膜蛋白水解而得。血清Irisin參與機(jī)體能量產(chǎn)生與糖代謝[12]。而DN則是一種以糖代謝、脂肪代謝等多種復(fù)雜代謝紊亂為主的慢性疾病，因此血清Irisin可能參與DN的發(fā)生發(fā)展[13]。目前已有研究表明血清Irisin與妊娠期糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病及非酒精型脂肪肝患者體內(nèi)血清Irisin水平低于正常水平[14]。有報(bào)道表明血清Irisin水平和糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病有關(guān)[15]，然而關(guān)于血清Irisin如何參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展的研究尚少。

本研究結(jié)果顯示，治療后患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平均明顯低于治療前，且治療后不同Irisin基因rs16835198型患者血中TC、TG、LDL-C、Hcy、β2-MG及UAER水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中TT型患者血中各指標(biāo)最高，GG型最低。分析認(rèn)為，血清Irisin基因rs16835198多態(tài)性位點(diǎn)中的T等位基因具有較強(qiáng)生物活性，而G等位基因的生物活性則較低。Irisin可能參與DN的發(fā)生發(fā)展，rs16835198多態(tài)性發(fā)生變異，Irisin基因rs16835198為T(mén)T型患者在使用前列地爾治療后可更有效的改善其血脂、尿蛋白及腎功能指標(biāo)。

綜上所述，對(duì)于Irisin基因rs16835198為T(mén)T型的DN患者，使用前列地爾治療療效最佳，但本研究?jī)H為小范圍且僅對(duì)漢族人群進(jìn)行分析，還有待后續(xù)深入研究分析。