急性胰腺炎早期液體復(fù)蘇策略的現(xiàn)狀與困惑
——中西醫(yī)結(jié)合認(rèn)識(shí)匯通的啟示

金濤 黃偉,2 夏慶

1四川大學(xué)華西醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 四川省急性胰腺炎中心，成都 610041；2四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床研究管理部生物樣本庫(kù)，成都 610041

【提要】 液體復(fù)蘇是急性胰腺炎早期治療的重要支持手段，但目前關(guān)于補(bǔ)液時(shí)機(jī)、補(bǔ)液量、液體種類(lèi)和復(fù)蘇目標(biāo)等具體內(nèi)容尚有爭(zhēng)議。臨床實(shí)踐也常常面臨液體不足和補(bǔ)液過(guò)多的兩難困惑。本文結(jié)合急性胰腺炎早期液體復(fù)蘇的研究進(jìn)展，從中醫(yī)氣血津液基礎(chǔ)理論氣血相互關(guān)系及變化角度，將中西醫(yī)關(guān)于液體復(fù)蘇的認(rèn)識(shí)融合匯通，提出“三階段兩步走”的早期液體復(fù)蘇方案，為進(jìn)一步優(yōu)化液體復(fù)蘇策略提供新思路。

AP是常見(jiàn)的急腹癥之一，全球發(fā)病率逐年升高[1]。AP約20%為SAP，表現(xiàn)為持續(xù)性器官功能衰竭(persistent organ failure，POF)或多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率> 40%[2]。目前尚缺乏針對(duì)AP的特異性治療藥物[3]，早期積極綜合救治是降低SAP病死率的關(guān)鍵，液體復(fù)蘇是其中最重要的支持治療手段之一[4]。早期液體復(fù)蘇可以減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，降低胰腺壞死，保護(hù)器官功能，但也一直存在積極性與限制性補(bǔ)液的爭(zhēng)議，面臨液體不足或過(guò)負(fù)荷的困惑[5]。如何優(yōu)化液體復(fù)蘇策略以更好地保護(hù)器官功能是下一步的主要方向[6]。自上世紀(jì)六十年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)以吳咸中院士為代表的老一輩專(zhuān)家開(kāi)創(chuàng)了中西醫(yī)結(jié)合治療AP為主的急腹癥學(xué)科方向[7]。筆者所在四川大學(xué)華西醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、四川省急性胰腺炎中心名老專(zhuān)家蔣俊明教授將傷寒六經(jīng)辨證和溫病衛(wèi)氣營(yíng)血辨證思想運(yùn)用于AP[8]，總結(jié)形成AP發(fā)病機(jī)制的熱病觀、熱病理論的辨證觀以及益活清下的治療觀[9]，傳承實(shí)踐至今三十余載，運(yùn)用中醫(yī)溫病理論指導(dǎo)西醫(yī)補(bǔ)液，糾正陰液耗損，使SAP早期中西醫(yī)結(jié)合綜合救治的療效躍居國(guó)際領(lǐng)先水平[10-11]。本文結(jié)合目前AP液體復(fù)蘇現(xiàn)狀和進(jìn)展，融合匯通中西醫(yī)理論認(rèn)識(shí)之結(jié)合點(diǎn)，對(duì)進(jìn)一步液體復(fù)蘇策略的優(yōu)化可能具有一定啟示。

一、AP病情嚴(yán)重程度分級(jí)與中醫(yī)病機(jī)演變特點(diǎn)

AP不同病情嚴(yán)重程度與預(yù)后直接相關(guān)， POF[12]和感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)[13-14]是影響病情嚴(yán)重程度的主要因素。因此，在2012修訂版亞特蘭大指南[15]和基于決定因素分類(lèi)[16]的AP疾病嚴(yán)重程度分型的基礎(chǔ)上，2018美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)指南[4]把AP分為輕癥(無(wú)系統(tǒng)性和局部并發(fā)癥)、中度重癥(出現(xiàn)急性壞死物或液體積聚等，無(wú)POF)和重癥(并發(fā)POF)。最新的大樣本臨床研究證實(shí)早期的POF是導(dǎo)致患者死亡的最主要因素[11,17-19]，而隨著對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)的更精確把握和微創(chuàng)干預(yù)等方式進(jìn)展[20]，IPN已得到較好的處理，晚期POF、死亡[11,18]和遠(yuǎn)期并發(fā)癥[21]逐漸減少。本中心大樣本研究顯示，在中西醫(yī)結(jié)合早期綜合治療[11]和外科選擇性經(jīng)皮導(dǎo)管引流和腹膜后胰腺壞死切除術(shù)的開(kāi)展下[17,22]，發(fā)病48 h內(nèi)即入院的SAP患者病死率<20%，傳統(tǒng)的死亡雙峰逐漸趨近消失，被早期的單峰所取代(圖1)。

圖1 大樣本重癥急性胰腺炎數(shù)據(jù)揭示器官功能衰竭(A)和病死率(B)早期單峰特征(引自文獻(xiàn)[11])

中醫(yī)將AP定性為熱病，多種因素引起胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧化應(yīng)激、線粒體能量代謝障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰酶過(guò)早活化、核轉(zhuǎn)錄因子激活、細(xì)胞程序性死亡和損傷相關(guān)分子模式一系列細(xì)胞內(nèi)事件(氣機(jī)郁滯)[23-25]，激活相關(guān)炎癥通路(郁而化火)，發(fā)展到SIRS (結(jié)聚成毒成瘀)、POF甚至MODS(熱毒熾盛，毒瘀內(nèi)蘊(yùn)，或彌漫三焦致氣血敗亂，多臟衰微，終致內(nèi)閉外脫，亡陰亡陽(yáng))[2]。蔣俊明教授以“郁”、“結(jié)”、“閉”、“衰”概括了SAP早期的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，以“氣”和“血”運(yùn)動(dòng)變化的不同狀態(tài)為主線貫穿AP的整個(gè)病程，提出早期SAP辨證分期：肝氣郁滯證、腑實(shí)熱結(jié)證、熱毒熾盛證、內(nèi)閉外脫證，并制定了“六腑以通為用”的治則和“益活清下”的治法(圖2)。

圖2 急性胰腺炎病因病機(jī)與中醫(yī)辨證分期

二、AP早期液體復(fù)蘇現(xiàn)狀與中西醫(yī)認(rèn)識(shí)匯通

(一)AP早期液體復(fù)蘇的現(xiàn)狀與困惑

1．積極性與限制性補(bǔ)液之爭(zhēng)：低血容量[26]和組織低灌注[27]是AP早期基本病理生理特征?；颊咴缙诔霈F(xiàn)血液濃縮和脫水現(xiàn)象，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血容量不足或低血容量性休克，進(jìn)而器官灌注不足導(dǎo)致器官功能衰竭甚至死亡?；仡櫺匝芯縖28-31]發(fā)現(xiàn)早期積極的液體復(fù)蘇可減輕SIRS、器官功能衰竭和胰腺壞死等臨床結(jié)局。然而，近年來(lái)前瞻性針對(duì)預(yù)測(cè)SAP的研究結(jié)果與其相反，早期積極輸入液體量更大的患者其POF(尤其是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥)[32-33]、局部并發(fā)癥[34]、膿毒血癥[35]和病死率[33,36]顯著增加。本中心基于SAP的前期研究也發(fā)現(xiàn)，血液濃縮和早期(入院24 h內(nèi))快速輸液與POF相關(guān)[37]；經(jīng)過(guò)初始液體治療后，入院時(shí)仍有血液濃縮接受早期快速液體治療的患者無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持的使用率增加，平均住院天數(shù)延長(zhǎng)[38]。

兩者研究結(jié)果的不一致帶給液體復(fù)蘇臨床實(shí)踐較大困惑，分析可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)對(duì)“早期”定義模糊。液體復(fù)蘇強(qiáng)調(diào)盡早是公認(rèn)的觀點(diǎn)，多個(gè)指南也推薦24 h內(nèi)患者更受益，但是大多研究?jī)H描述自納入后(自急診或病房)24～72 h內(nèi)的補(bǔ)液情況，少有描述發(fā)病時(shí)間和總體病程時(shí)間。因此，液體復(fù)蘇啟動(dòng)的時(shí)間在AP病程所處的階段差異較大[28,30]。Thomson[39]認(rèn)為早期快速的晶體輸入可能是有益處的，但在稍晚的階段快速補(bǔ)液可能帶來(lái)有害的結(jié)果。本中心前期研究發(fā)現(xiàn)，入院后6～8 h對(duì)液體治療無(wú)反應(yīng)的患者病情更重，并且無(wú)法從更多的液體治療中獲益[40]，也支持AP補(bǔ)液的時(shí)間依賴(lài)性。(2)患者病情嚴(yán)重程度不同。回顧性研究大多采用2012年以前的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，重癥患者本身的異質(zhì)性就偏大；前瞻性研究大多納入輕癥或非重癥患者，臨床結(jié)局改善明顯[34,41]，而針對(duì)SAP患者的研究并不多，樣本量較小。(3)液體復(fù)蘇指標(biāo)不一致。目前研究使用心率、平均動(dòng)脈壓、尿量、血細(xì)胞比容和血尿素氮等常規(guī)臨床參數(shù)來(lái)指導(dǎo)液體治療[36,40,42-46]，不同研究采用的指標(biāo)不一致，可能是單個(gè)參數(shù)或多個(gè)組合。并且評(píng)估容量狀態(tài)的指標(biāo)與評(píng)價(jià)液體復(fù)蘇效果的指標(biāo)混淆，即未區(qū)別是否需要補(bǔ)液和能不能補(bǔ)液，導(dǎo)致液體復(fù)蘇有始無(wú)終。

2．器官功能支持的相互平衡：早期POF是SAP死亡的主要原因[47]，且與POF個(gè)數(shù)和持續(xù)時(shí)間相關(guān)[11]。早期常見(jiàn)的器官功能衰竭類(lèi)型依次為肺、腎、心，呼吸功能衰竭在SAP發(fā)生率最高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)腎和心。但是一旦出現(xiàn)腎和心功能衰竭，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11,17-18]。液體不足導(dǎo)致低血容量性休克、急性腎損傷和非梗阻性腸系膜缺血，液體過(guò)多又會(huì)造成肺水腫、心力衰竭、腹腔間隔室綜合征[48-51]。毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)的發(fā)生加重了組織水腫和相關(guān)器官功能障礙，增加了液體治療的風(fēng)險(xiǎn)。在早期階段，額外的復(fù)蘇液體可能停留在血管內(nèi)并維持血容量，而隨后當(dāng)SIRS持續(xù)，自我調(diào)節(jié)和補(bǔ)償機(jī)制的失控導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞，非白蛋白類(lèi)蛋白滲出到組織間隙，加重組織液回流障礙，額外的液體更有可能停留在間質(zhì)，血容量不太可能得到補(bǔ)充，SIRS向POF或MODS進(jìn)展。SAP患者常表現(xiàn)出持續(xù)性的低血容量狀態(tài)以及器官灌注不良，而更容易接受臨床更多的液體治療[37,52]。當(dāng)患者病情越重，對(duì)液體治療反應(yīng)不良，液體潴留越多，預(yù)后越差[40,53]。因此，對(duì)于SAP患者，早期階段應(yīng)快速液體復(fù)蘇維持血容量，而隨著CLS加重，則需要對(duì)繼續(xù)補(bǔ)液的風(fēng)險(xiǎn)獲益進(jìn)行慎重的評(píng)估。

(二)中醫(yī)氣血津液理論對(duì)AP液體復(fù)蘇應(yīng)用的啟示

AP早期表現(xiàn)為血液濃縮或者血容量不足的現(xiàn)象，屬于中醫(yī)血和津液(陰質(zhì))失常(圖3)。中醫(yī)氣血津液基礎(chǔ)理論認(rèn)為，血主要由營(yíng)氣和津液組成。津液是血生成中的陰質(zhì)部分，意味著當(dāng)某種原因?qū)е卵菝}外，其變化主要是津液。AP為熱病，具有易耗氣傷津的特點(diǎn)，《靈樞·熱病》曰：“實(shí)其陰以補(bǔ)其不足”，即通過(guò)補(bǔ)液來(lái)補(bǔ)充津液，從而達(dá)到實(shí)陰的作用。正所謂火旺水虧、補(bǔ)水救火的治療理念，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于液體復(fù)蘇治療在很大程度上不謀而合。同時(shí)氣血的相互關(guān)系認(rèn)為，“氣為血之帥，血為氣之母”，正如《內(nèi)經(jīng)·癰疽篇》中“津液和調(diào)，變化而赤為血?！庩?yáng)已張，因息乃行。”若氣血失調(diào)或衰竭，推動(dòng)無(wú)力則加重器官功能障礙。該觀點(diǎn)在以下研究中得到支持：SAP患者更容易出現(xiàn)液體潴留，經(jīng)過(guò)初始液體復(fù)蘇仍存在血液濃縮患者，后續(xù)的液體治療并不能明顯改善病情，甚至可能加重呼吸衰竭[38]；CLS是SIRS進(jìn)展到POF或MODS的關(guān)鍵橋梁[54]。

圖3 氣血津液與毛細(xì)血管滲漏

綜上所述，受中醫(yī)氣血津液理論啟發(fā)，可以發(fā)現(xiàn)氣血均衰、氣多血少(氣>血)或氣血均衰、氣少血少(氣<血)兩種表型是臨床補(bǔ)液面臨最兩難的情況。結(jié)合最新的研究進(jìn)展，提示CLS可能是氣衰開(kāi)始的一個(gè)表現(xiàn)，是早期液體治療的分水嶺。當(dāng)氣衰發(fā)生，此時(shí)若繼續(xù)快速開(kāi)放性地補(bǔ)液，存在加重病情的風(fēng)險(xiǎn)，而及時(shí)進(jìn)行評(píng)估將有助于下一階段液體方案的調(diào)整，比如進(jìn)行液體反應(yīng)性的評(píng)估可能有助于篩選出既需要補(bǔ)液又能從補(bǔ)液中受益的患者，同時(shí)避免液體無(wú)反應(yīng)患者補(bǔ)液過(guò)多出現(xiàn)不良反應(yīng)。這也與最近Machicado和Papachristou[6]推薦早期積極的液體治療應(yīng)該在首診入院4～6 h內(nèi)，6 h后預(yù)測(cè)為SAP的積極補(bǔ)液應(yīng)該更慎重的觀點(diǎn)相似。

三、AP早期液體復(fù)蘇的實(shí)踐體會(huì)

首先，基于中醫(yī)氣血津液理論的啟示，補(bǔ)液應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，氣與血之間相互關(guān)系隨著時(shí)間變化而變化，液體容量與液體反應(yīng)性應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估。被動(dòng)抬腿試驗(yàn)(passive leg-raising test，PLRT)通過(guò)自體血液回輸增加前負(fù)荷從而增加心輸出量的方法，在重癥領(lǐng)域研究較多，證實(shí)其誘導(dǎo)的心輸出量或每搏輸出量預(yù)測(cè)患者液體反應(yīng)性的靈敏度(88%)和特異度(92%)均明顯高于中心靜脈壓(62%，76%)和下腔靜脈直徑變化(77%，85%)等其他指標(biāo)[55]。本中心一項(xiàng)前瞻性研究[56]結(jié)果提示，與常規(guī)治療組比較，入院時(shí)病情更重的SAP患者采用基于液體反應(yīng)性的補(bǔ)液方式并不會(huì)加重患者臨床結(jié)局，PLRT誘導(dǎo)的每搏輸出量變化百分比預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性效能明顯優(yōu)于臨床客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，筆者提出對(duì)SAP患者采取“三階段兩步走”的早期補(bǔ)液策略(圖4)，但也有待于大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

其次，本團(tuán)隊(duì)基于氣血相互關(guān)系在AP不同階段的表型以及前期的研究基礎(chǔ)認(rèn)為，即使血容量不足尚未通過(guò)補(bǔ)液得到糾正，也不應(yīng)一味地進(jìn)行過(guò)度液體復(fù)蘇。膿毒癥指南[57]已經(jīng)推薦在膿毒性休克的患者中配合使用血管活性藥物。有研究指出平均動(dòng)脈壓在65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右即可保持組織灌注，SAP患者是否考慮早期液體復(fù)蘇配合使用血管活性藥物(如去甲腎上腺素或多巴胺)維持最低平均動(dòng)脈壓也是未來(lái)重要的研究?jī)?nèi)容之一。另外，SAP合并呼吸衰竭的患者，體外生命支持已被證明有益[58]，除了針對(duì)AP病因的治療外，SAP合并呼吸衰竭的治療可能應(yīng)該參照成人急性呼吸窘迫綜合征的治療指南[59-60]，以限制性補(bǔ)液為主，增加對(duì)呼吸功能的保護(hù)。

最后，液體種類(lèi)選擇有待更多的研究。理論上膠體液具有高滲性，有助于將間質(zhì)內(nèi)液體回抽入血管腔維持循環(huán)[61]，但缺乏前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等臨床應(yīng)用證據(jù)支持[62-63]。晶體液由于分子量小，擴(kuò)散速度快，目前是液體復(fù)蘇首選的液體種類(lèi)，其中乳酸林格液能減輕SIRS而受到推薦[64-67]。丙酮酸乙酯具有抗氧化、清除氧自由基物質(zhì)的作用，且為線粒體能量代謝提供原料，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其在改善細(xì)胞功能方面優(yōu)于乳酸林格液，但是否在AP患者中具有治療作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖4 急性胰腺炎“三階段兩步走”早期液體方案

四、結(jié)語(yǔ)

一直以來(lái)，中醫(yī)藥高級(jí)別循證證據(jù)的缺乏是中醫(yī)藥發(fā)展的主要制約因素，在AP領(lǐng)域也面臨同樣的問(wèn)題。利用人工智能將中醫(yī)表型數(shù)據(jù)的采集方法和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)化，提高中醫(yī)藥證據(jù)的級(jí)別；同時(shí)結(jié)合疾病的分子網(wǎng)絡(luò)、基因代謝等特征，從宏觀到微觀全維度闡釋AP，加深對(duì)其橫斷面的認(rèn)識(shí)，從而更好地區(qū)分患者特征而實(shí)施個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療，是未來(lái)研究中西醫(yī)結(jié)合治療提升AP療效的重要支撐和研究重點(diǎn)。

致謝：感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科劉詩(shī)雨博士、李蘭博士、石娜博士后、鄧力琿副教授以及上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院毛恩強(qiáng)教授在撰寫(xiě)本文中的幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突