曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療老年女性乳腺癌人表皮生長因子受體2陽性伴肺轉(zhuǎn)移患者的臨床研究

石晶晶，王宗寶，李長江，宋曉霞

1.青島市中心醫(yī)院（青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）急救中心，山東青島266042；2.青島市中醫(yī)院急診外科，山東青島266033

乳腺癌是婦科發(fā)生率較高的一種惡性腫瘤，而患者中約30%具有人表皮生長因子受體2（HER2）陽性情況[1]。乳腺癌患者一旦出現(xiàn)HER2 陽性時(shí)，惡性程度升高，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且預(yù)后不佳[2]。近年來臨床推出了多種基因特異性治療手段和各類抗腫瘤藥物，其中曲妥珠單抗主要是通過重組DNA 衍生而成的1 種人源化單克隆抗體，可以組織HER2 的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長[3]。吉西他濱屬于1 種細(xì)胞周期特異性藥物，可以降低核苷酸還原酶含量，減少脫氧核糖苷酸產(chǎn)生，加快腫瘤細(xì)胞死亡。紫杉醇是常見的抗腫瘤藥物，屬于1 種抗微管類藥物，主要應(yīng)用于聯(lián)合治療中。本研究觀察在老年乳腺癌人表皮生長因子受體2（HER2）陽性伴肺轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用曲妥珠單抗、吉西他濱、紫杉醇聯(lián)合治療的效果，為治療乳腺癌提供有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月—2019年12月期間在青島市中心醫(yī)院治療的200 例老年女性乳腺癌HER2 陽性伴肺轉(zhuǎn)移的患者，根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組100 例。觀察組年齡為60～71 歲，平均年齡為（65.9±2.6）歲；TNM 分期：66 例為Ⅱ期，34 例為Ⅲ期。對照組年齡為61～72 歲，平均年齡為（66.2±2.5）歲；TNM 分期：64 例為Ⅱ期，36 例為Ⅲ期。2 組患者年齡和TNM 分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。本研究得到青島市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）經(jīng)影像學(xué)和病理組織學(xué)檢查確診為乳腺癌伴肺轉(zhuǎn)移；（3）經(jīng)免疫組化和病理檢查證實(shí)HER2 陽性；（4）卡氏評分70 分以上；（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分2 分及以下；（6）簽署本研究知情同意書。符合上述全部項(xiàng)目的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重心、肝、腎器官功能障礙；（2）治療前接受相關(guān)放療和化療；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）嚴(yán)重感染性疾??；（5）對本研究藥物過敏；（6）左室射血分?jǐn)?shù)60%以下；（7）預(yù)計(jì)生存時(shí)間少于6 個(gè)月；（8）伴有精神異常；（9）不配合治療中途退出者。符合上述任意1 項(xiàng)的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組采取曲妥珠單抗（國藥準(zhǔn)字：J20160033；生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司）和吉西他濱（國藥準(zhǔn)字：H20030104；生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）聯(lián)合治療，將5%的葡萄糖溶液（國藥準(zhǔn)字：H51020636；生產(chǎn)廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司）或者生理鹽水（國藥準(zhǔn)字：H20103632；生產(chǎn)廠家：山東華魯制藥有限公司）與吉西他濱進(jìn)行稀釋，在治療第1 天和第8 天靜脈滴注1 h，劑量為1 000 mg/m2，每3 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療6 個(gè)周期。靜脈滴注曲妥珠單抗，每周1 次，第1 周劑量為4 mg/kg，然后每周劑量調(diào)整為2 mg/kg，每3 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療6 個(gè)周期。觀察組采取曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇（國藥準(zhǔn)字：H20043598；生產(chǎn)廠家：桂林輝昂生化藥業(yè)有限責(zé)任公司）聯(lián)合治療，其中妥珠單抗、吉西他濱的用法用量與對照組一致。將175 mg/m2的紫杉醇和5%葡萄糖溶液或者0.9%生理鹽水進(jìn)行稀釋，稀釋液濃度保持在0.3 至1.2 mg/mL，然后靜脈滴注。每3 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療6 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

（1）血清腫瘤標(biāo)志物和免疫功能檢測：在第1 次化療前和最后1 次化療結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，通過3 000 r/min 離心10 min，分離血清，置入冰箱保存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附法[4]檢測血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，包括糖蛋白153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、多肽特異性抗原（TPS）和糖蛋白125（CA125）。試劑盒購自美國羅氏公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。通過購自美國賽默飛公司的流式細(xì)胞儀和配套試劑盒檢測免疫功能指標(biāo)，包括T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）和自然殺傷細(xì)胞（NK）。

（2）療效評價(jià)：根據(jù)WHO 制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評價(jià)治療效果。進(jìn)展（PD）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑增加20%以上或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑減少30%以下或增加20%以下；部分緩解（PR）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤直徑減少30%以上；完全緩解（CR）：治療后CT 檢查顯示，最大的腫瘤病灶消失。客觀緩解率=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總病例數(shù)×100%；臨床收益率=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)+SD例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。（3）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)情況，包括肝損傷（外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥6%、白細(xì)胞上升和淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性等）；腎功能異常（肌酐清除率下降，血清肌酐≥133mol/L 和尿素氮≥7.9 mmol/L 等）；骨髓抑制（白細(xì)胞＜4.0×109/L、血紅蛋白＜110 g/L 和血小板＜100×109/L 等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗(yàn)。＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測值比較治療前2 組各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）；治療后2 組CEA、CA125、CA153和TPS 水平均明顯低于同組治療前（＜0.05），而觀察組CEA、CA125、CA153 和TPS 水平均明顯低于對照組（＜0.05）。見表1。

2.2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)值比較 治療前2組各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后2 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 指標(biāo)值均明顯高于同組治療前，而CD8+指標(biāo)值低于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 指標(biāo)值高于對照組，而CD8+指標(biāo)值低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 2 組患者治療效果比較 在臨床治療客觀緩解率和臨床收益率上，觀察組均明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表3。

2.4 2 組患者不良反應(yīng)比較 在不良反應(yīng)發(fā)生率上，觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表4。

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展和生活方式的改變，乳腺癌患病人數(shù)逐漸增多，乳腺癌嚴(yán)重威脅患者的健康和生命，同時(shí)給家庭和社會(huì)帶來極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。HER2 基因會(huì)分泌出細(xì)胞表面蛋白HER2，在所有乳腺癌患者中約30%的HER2 基因水平較高，HER2 蛋白呈高表達(dá)狀態(tài)[6]。HER2 陽性是導(dǎo)致乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶過大以及組織學(xué)分級差等預(yù)后不佳的影響因素之一[7]?，F(xiàn)階段化療在治療乳腺癌中發(fā)揮了重要作用，可以在手術(shù)治療后進(jìn)行輔助治療，或者患者無法耐受手術(shù)時(shí)起到代替手術(shù)的作用。乳腺癌患者在接受輔助化療后，能夠明顯減少腫瘤灶期，增加局部乳腺癌手術(shù)的切除率[8]。近年來新輔助化療得到廣泛應(yīng)用，患者在手術(shù)前接受全身化療后能夠提高的治療癌癥效果，延長患者的生存時(shí)間。

曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，主要是針對HER2 受體的。曲妥珠單抗可以結(jié)合HER2 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞核，切斷HER2 循環(huán)通路，防止其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞膜，促進(jìn)HER2 蛋白降解，繼而避免腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)為惡性表型[9]。同時(shí)，曲妥珠單抗還能夠在人體免疫細(xì)胞發(fā)揮作用，形成抗體依賴性細(xì)胞毒效應(yīng)，加快免疫細(xì)胞的聚集并消滅腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗作為新型靶向治療藥物，療效明顯，毒性較低，并且選擇性較強(qiáng)，有效彌補(bǔ)了HER2 過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞耐受化療和放療，進(jìn)一步提高輔助治療效果[10]。吉西他濱是1 種抗代謝類藥物，具有周期特異性，具有和阿糖胞苷相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。吉西他濱主要在腫瘤細(xì)胞S期發(fā)揮作用，能夠切斷組織G1 期向S 期的進(jìn)展過程，對于較多實(shí)體瘤存在顯著的細(xì)胞毒效應(yīng)，屬于廣譜抗代謝藥物[11]。紫杉醇是常見的抗腫瘤藥物，屬于抗微管類的一種，能夠加快紡錘體在管蛋白亞單位內(nèi)的聚集，促進(jìn)微管裝配。即便在正常微管裝配過程中缺少所需介質(zhì)也可以發(fā)揮相應(yīng)作用，最終形成無功能，穩(wěn)定性較高的微管[12]。本研究顯示，觀察組客觀緩解率和臨床收益率均高于對照組。表明曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療對老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉(zhuǎn)移患者具有良好療效。但本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，這可能與觀察組加用紫杉醇有關(guān)，進(jìn)一步增加了相關(guān)毒性，同時(shí)可能與本研究均為老年患者有關(guān)，由于老年患者的機(jī)體功能出現(xiàn)隨齡性下降，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。

表1 2 組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測值比較（±s）

表1 2 組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 CEA（ng/mL）治療前 治療后CA125（IU/mL）治療前 治療后CA153（IU/mL）治療前 治療后TPS（IU/mL）治療前 治療后對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）觀察組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）11.25±1.23 11.18±1.30 7.41±0.95△5.14±0.62△▲73.28±5.69 73.35±5.64 43.58±4.62△26.95±3.68△▲68.32±5.74 68.29±5.63 48.36±4.26△29.47±3.39△▲422.56±114.28 423.48±113.87 345.63±55.36△225.96±52.78△▲

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)值比較（±s）

表2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)值比較（±s）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

組別 CD3+治療前 治療后CD4+治療前 治療后CD8+治療前 治療后CD4+/C治療前 治療后CD8+治療前 治療后對照組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）觀察組（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=100）53.47±8.51 53.24±8.65 55.41±6.98△.67.53±8.79△▲30.52±3.36 30.87±3.48 32.24±4.20△42.63±6.95△▲34.53±6.53 33.28±6.84 33.61±5.98△29.47±5.42△▲0.93±0.35 0.91±0.27 0.98±0.36△1.38±0.45△▲13.38±4.62 13.84±4.57 14.96±5.74△24.64±6.48△▲

表3 2 組患者治療效果比較[例(%)]

表4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

腫瘤細(xì)胞異常所產(chǎn)生的物質(zhì)就是腫瘤標(biāo)志物，在健康人體中水平呈低表達(dá)，腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平和疾病發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。CEA 在胃、乳腺和肺等腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，CA125 是反映卵巢癌的標(biāo)志物之一，具有較高的特異性。在約44%的乳腺癌和部分卵巢癌患者中，CA153 水平呈高表達(dá)狀態(tài)。TPS 是反映腫瘤生物學(xué)行為的有常見標(biāo)志物之一，在腫瘤細(xì)胞快速增長時(shí)期呈高表達(dá)狀態(tài)。本研究顯示，觀察組治療后CEA、CA125、CA153 和TPS 水平均低于對照組，表明曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療可有效抑制腫瘤標(biāo)志物分泌，減少腫瘤生長。人體的免疫功能狀態(tài)與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移存在密切聯(lián)系，由于免疫功能具有明顯的抗腫瘤及抗感染效應(yīng)，因此臨床也將免疫功能指標(biāo)作為評價(jià)治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。細(xì)胞免疫在機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤作用的主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，因此外周血T 淋巴細(xì)胞亞群水平能夠良好反映機(jī)體免疫狀態(tài)。免疫抑制在乳腺癌患者比較常見，其免疫功能比健康人群大幅降低，外周血T 淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著表達(dá)于健康人群，NK 細(xì)胞呈低表達(dá)，而CD8+明顯上升。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 水平高于對照組，CD8+低于對照組，體現(xiàn)了曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療有利于改善患者免疫功能，減輕免疫抑制，對抑制腫瘤細(xì)胞生長具有積極作用。

綜上所述，曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉(zhuǎn)移患者，有利于改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腫瘤標(biāo)志物水平的下降，具有良好的治療效果。本次研究的特色在于分析了曲妥珠單抗、吉西他濱、紫杉醇聯(lián)合療法對老年乳腺癌HER2陽性伴肺轉(zhuǎn)移患者免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物的影響。但不足之處是觀察的樣本量有限，且缺乏遠(yuǎn)療效觀察，后續(xù)研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，延長觀察病例的時(shí)間，完善本研究，為臨床廣泛應(yīng)用曲妥珠單抗、吉西他濱和紫杉醇聯(lián)合治療老年乳腺癌HER2 陽性伴肺轉(zhuǎn)移提供依據(jù)。