他汀類藥物對(duì)老年人認(rèn)知功能障礙的影響及作用機(jī)制

江正星，郭琪，王麗巖，蔡明，韓佩佩

上海健康醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院，上海201318

認(rèn)知功能障礙包括語言、記憶等各種不同程度的認(rèn)知功能受損，每年約有10%的輕度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)展為癡呆[1]。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是一種常見的癡呆類型，是導(dǎo)致老年人死亡的重要原因[2]。他汀類藥物作為冠心?。╟oronary heart disease,CHD）一級(jí)預(yù)防中治療高脂血癥的一線藥物，與動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性腦卒中等疾病密切相關(guān)[3]，也可能對(duì)老年人認(rèn)知功能障礙起到積極的治療作用。但也有學(xué)者提出他汀類藥物會(huì)加劇認(rèn)知功能障礙，甚至是導(dǎo)致老年人認(rèn)知障礙的直接原因，且有持續(xù)的證據(jù)表明他汀類藥物可引起患者可逆性認(rèn)知障礙[4]。因此，了解他汀類藥物與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系顯得尤為重要。本文擬就他汀類藥物對(duì)老年人認(rèn)知功能障礙的影響及作用機(jī)制做一綜述。

1 他汀類藥物導(dǎo)致可逆性認(rèn)知功能障礙

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥對(duì)認(rèn)知功能障礙影響巨大[5]。膽固醇含量升高是引起高脂血癥的主要原因。他汀類藥物對(duì)CHD 的防治有積極作用，是最有效的降低低密度脂蛋白膽固醇藥物[3]，在降低CHD 事件和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)中起著關(guān)鍵作用。但自從他汀類藥物用于臨床以來，其引發(fā)的不良反應(yīng)一直飽受爭(zhēng)議，主要表現(xiàn)為記憶缺失和認(rèn)知減退等[6-7]。研究表明[8]，他汀類藥物引起的不良反應(yīng)通常是可逆的，其嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。因此，在長(zhǎng)期大劑量服用他汀類藥物的CHD 患者中，應(yīng)密切關(guān)注他汀類藥物引起的認(rèn)知功能不良反應(yīng)。

1.1 臨床研究 相關(guān)早期安全性和耐受性研究顯示，他汀類藥物與短期可逆性認(rèn)知障礙相關(guān)。在阿托伐他汀的I 期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了劑量依賴性不良反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈、頭痛及精神恍惚等癥狀，同時(shí)阿托伐他汀對(duì)肌肉和肝臟等組織也有一定不良反應(yīng)[4]。而在II 期和III 期的臨床試驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的認(rèn)知障礙不良反應(yīng)[9]?；仡櫺匝芯匡@示，他汀類藥物治療后的幾個(gè)月或劑量增加后，患者會(huì)出現(xiàn)短期記憶喪失。其中，一些病例的認(rèn)知功能障礙在藥物停用后得到緩解，繼續(xù)接受他汀類藥物治療又出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的復(fù)發(fā)[10]。雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，洛伐他汀對(duì)注意力、工作記憶和心理產(chǎn)生不利影響[11]。與安慰劑組相比，服用他汀類藥物的受試者學(xué)習(xí)效果明顯惡化，不能像安慰劑組受試者一樣從先前的經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)[12]。此外，調(diào)查發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙的發(fā)作和恢復(fù)程度與他汀類藥物效價(jià)密切相關(guān)，并對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。提示他汀類藥物可以引起認(rèn)知功能障礙，但這種認(rèn)知障礙是可逆的、短暫的，與患者服用的劑量和時(shí)間相關(guān)。

1.2 作用機(jī)制 膽固醇對(duì)于正常大腦功能至關(guān)重要[14]。它在髓鞘形成，能夠影響線粒體功能、神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)、突觸發(fā)展，并參與大腦和外周信號(hào)的類固醇激素產(chǎn)生以及抗氧化劑（如輔酶Q10）運(yùn)輸[13]。降低外周血清膽固醇水平并不能影響認(rèn)知，而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部膽固醇水平可能是造成認(rèn)知障礙的原因[14]。藥物劑量和親脂性增加會(huì)導(dǎo)致大腦對(duì)他汀類藥物的接觸增多[15]，引起大腦局部膽固醇水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。關(guān)于阿托伐他汀的安全性研究報(bào)道顯示，高劑量服用會(huì)引起認(rèn)知不良反應(yīng)[16]。通過使人體接觸更多的藥物，他汀類藥物沿濃度梯度向中樞神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散[17]，間接影響大腦局部的膽固醇合成。血腦屏障通透性增加導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部膽固醇水平降低至正常認(rèn)知功能所需水平以下[14]。由此可見，親脂性以及過度暴露可能是造成認(rèn)知障礙的原因。對(duì)肝細(xì)胞選擇性低的他汀類藥物，傾向于在包括大腦在內(nèi)的非肝組織中達(dá)到較高的暴露水平，因此在他汀類藥物相關(guān)的認(rèn)知障礙報(bào)告中，絕大多數(shù)是辛伐他汀或阿托伐他汀等親脂性他汀。不過強(qiáng)度較低的親脂性他汀類藥物（如洛伐他?。┮矔?huì)引起認(rèn)知障礙。在動(dòng)物和體外研究中發(fā)現(xiàn)，親脂性他汀類藥物更易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。這表明親脂性可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生率增加的重要原因。近期研究表明，膽固醇合成、降解的改變會(huì)影響高級(jí)大腦功能[28]。同時(shí)，膽固醇對(duì)于髓鞘的形成至關(guān)重要，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽固醇水平可能會(huì)對(duì)髓鞘的形成產(chǎn)生負(fù)面影響，并影響信息處理和認(rèn)知功能[14]。當(dāng)他汀類藥物停用后，膽固醇水平恢復(fù)至基線，由此可以解釋認(rèn)知障礙的可逆特征。他汀類藥物已被證明是引起線粒體生物學(xué)或代謝障礙患者（如代謝綜合征、甲狀腺疾病以及與線粒體功能障礙有關(guān)的基因突變）產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[19]。盡管這些因素主要影響肌肉功能，但大腦也容易出現(xiàn)類似于肌肉組織的線粒體缺陷[20]，因此他汀類藥物也可能通過干擾腦線粒體功能進(jìn)而引起認(rèn)知障礙。由此可見，高劑量以及親脂性是他汀類藥物導(dǎo)致認(rèn)知障礙的兩大主要原因。

2 他汀類藥物改善老年癡呆患者認(rèn)知功能

流行病學(xué)研究顯示，他汀類藥物使用者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較低，由此他汀類藥物用于癡呆的預(yù)防和治療引起了人們的廣泛關(guān)注[21]。

2.1 臨床研究 目前各種觀察性研究、隨機(jī)對(duì)照研究、綜述和薈萃分析都對(duì)他汀類藥物的認(rèn)知功能保護(hù)作用進(jìn)行了探究[22]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對(duì)老年癡呆和AD 具有顯著的保護(hù)作用[23]，可以改善AD 患者的認(rèn)知功能[24]。與長(zhǎng)期服用他汀類藥物的患者相比，非永久性他汀類藥物使用者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更大[25]。和未服用他汀類藥物的患者相比，服用他汀類藥物的患者罹患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低近1 倍[23]。隊(duì)列研究顯示辛伐他汀和阿托伐他汀對(duì)老年癡呆有預(yù)防作用，使用他汀類藥物的患者（尤其是親脂類他汀藥物）認(rèn)知評(píng)分高于未使用者[26]。也有學(xué)者對(duì)大量輕度認(rèn)知功能障礙的老年患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果顯示使用他汀類藥物的患者認(rèn)知功能較未使用者好[1]。李森等[27]通過Meta 分析，選取15 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在3、6 個(gè)月療程后可以改善老年血管性癡呆患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力，且安全性良好。他汀類藥物的認(rèn)知功能保護(hù)作用僅限于80 歲以下人群[28]，80 歲以下人群危險(xiǎn)比為0.44，而80 歲以上人群危險(xiǎn)比為1.22。同時(shí)，種族和基因型與他汀類藥物在AD 治療中的有效性相關(guān)。服用阿托伐他汀的白人女性、黑人女性、整體女性和西班牙裔男性發(fā)生AD 的風(fēng)險(xiǎn)較低[29]。越來越多的證據(jù)表明，不同種類的他汀類藥物受年齡、性別、種族和基因分型的影響，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不同的作用，且他汀類藥物的積極作用通常需要3～6 個(gè)月才能發(fā)揮。因此，有必要在服用他汀類藥物的患者中，針對(duì)不同性別、年齡、種族以及用藥時(shí)長(zhǎng)等開展研究，以確定他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用。

2.2 作用機(jī)制 他汀類藥物可能直接影響AD。研究顯示[30]，對(duì)于患有先天性高脂血癥的患者而言，一定劑量的他汀類藥物能極大程度降低他們罹患癡呆或AD 的風(fēng)險(xiǎn)。提示他汀類藥物對(duì)長(zhǎng)期認(rèn)知的積極作用，可能是通過恢復(fù)先天性高脂血癥患者的膽固醇穩(wěn)態(tài)來實(shí)現(xiàn)的。此外，他汀類藥物可通過影響AD 的病理狀況降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。AD 轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可減少 淀粉樣蛋白的形成，減輕AD 中神經(jīng)炎癥的某些損害[31]。他汀類藥物對(duì)AD 的改善作用，可能并不完全依賴于其降低膽固醇的機(jī)制[32]。可能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和血流量，減少低密度脂蛋白氧化，使得動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性提高，削弱血管平滑肌增殖、血小板聚攏并減少血管炎癥，從而減少大腦局部缺血。此外，他汀類藥物還可以抑制血管壁細(xì)胞中的Rho GTPases，使動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)基因的表達(dá)上調(diào)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。研究顯示，他汀類藥物可通過增加抗衰老蛋白klotho 表達(dá)，繼而延遲氧化應(yīng)激，減緩認(rèn)知功能下降速率[33]。Reis 等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可有效改善微血管功能障礙，減少敗血癥期間神經(jīng)炎癥等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有效防止認(rèn)知功能障礙進(jìn)展。Fang 等[35]的研究顯示，連續(xù)服用辛伐他汀數(shù)周后可顯著改善小鼠相關(guān)的記憶障礙。綜上研究可見，長(zhǎng)期服用一定劑量的他汀類藥物與他汀類藥物發(fā)揮積極作用有關(guān)，該作用可能通過恢復(fù)膽固醇穩(wěn)態(tài)、增加抗衰老蛋白表達(dá)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

3 總結(jié)

就現(xiàn)有研究而言，他汀類藥物與認(rèn)知功能障礙有密切的聯(lián)系。他汀類藥物對(duì)老年癡呆和AD 有顯著的保護(hù)作用，能改善患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力。但他汀類藥物改善認(rèn)知功能的作用受年齡、種族和劑量等因素的影響，且他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能也有負(fù)面作用，長(zhǎng)期大劑量服用會(huì)導(dǎo)致大腦局部膽固醇降低，從而引起可逆性認(rèn)知障礙。盡管對(duì)他汀類藥物的研究在不斷深入，但仍缺乏強(qiáng)有力的直接證據(jù)證明他汀類藥物影響認(rèn)知功能障礙的作用機(jī)制。因此需客觀全面看待他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響，不過現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果更傾向于他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能的積極作用。未來還需進(jìn)一步加強(qiáng)他汀類藥物對(duì)認(rèn)知障礙的利弊關(guān)系研究，探究他汀類藥物發(fā)揮積極作用的最適宜治療劑量、劑型，最佳適用年齡段以及最佳治療時(shí)長(zhǎng)。以此加快對(duì)他汀類藥物的研究與認(rèn)識(shí)，最大限度減少認(rèn)知障礙對(duì)患者的影響。