不同降糖藥物治療老年糖尿病腎病的研究進展

馬慶陽，周捷，張瑜

綿陽市中心醫(yī)院藥劑科，四川綿陽621000

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN）是糖尿病微血管血管并發(fā)癥之一，目前已成為終末期腎臟病的第2 位原因。DN 病理表現(xiàn)為腎小球肥大，腎小球基底膜厚度及細胞外基質積累[1]。其起病比較隱匿性，在進入大量蛋白尿期后，輕則出現(xiàn)泡沫尿和水腫等癥狀，重則引發(fā)腎功能不全和高血壓并發(fā)癥，甚者造成腎衰竭，嚴重威脅患者生活和生存質量。對糖尿病患者而言，血糖的嚴格控制是減少DN發(fā)生的關鍵[2]。臨床上根據(jù)患者病情可采用不同的降糖藥物，對預防和延遲DN 的發(fā)生和發(fā)展起到關鍵作用，對提高生活質量及生存質量有重要的意義。與其他原發(fā)性腎臟病相比，DN 的治療難度更大，因此DN 存在更高的致死和致殘率[3]。目前，對于DN 的發(fā)病機制尚不明確，國內外研究[4-5]多認為由遺傳、腎臟血流動力學異常、高血壓和血糖升高導致的代謝功能紊亂以及血管活性物質異常等多種影響因素共同參與所導致。因此，對糖尿病腎病應早發(fā)現(xiàn)和早治療，才能降低風險。目前，由于血尿素氮和肌酐對檢測早期DN 的敏感度不高，確診率較低，誤診及漏診率較高，往往耽誤患者的最佳治療時機[6]。本研究主要探討不同降糖藥物治療老年DN 的研究進展，具有一定的臨床應用價值。

1 二甲雙胍

二甲雙胍作為治療2 型糖尿病的藥物的常規(guī)藥物，其通過肝臟內葡萄糖的輸出和生產進行抑制，增加體內組織對葡萄糖的利用率及運轉能力，葡萄糖無氧酵解能力提高，抑制糖原異生的效果，增加胰島素敏感性[7]。另外，二甲雙胍還改善島素抵抗，達到降糖作用[8]。楊明明等[9]選取120 例早期2 型老年DN 患者為研究對象，對照組60 例患者采用胰島素治療方案，觀察組60 例患者在與對照組相同治療的基礎上加用二甲雙胍治療，對2 組患者干預前后的血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素水平、血肌酐、尿白蛋白與肌酐比值進行比較。結果顯示，120 例患者的血糖、糖化血紅蛋白和空腹胰島素水平都顯著下降，但2 組上述指標之間的差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后，在血肌酐、尿白蛋白與肌酐比值上，觀察組明顯低于對照組（＜0.05）。本前瞻性研究結果可證實采用二甲雙胍可以幫助改善患者的糖代謝和胰島素抵抗，減輕蛋白尿，改善腎功能。

2 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類作為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）激動藥的代表藥物，以及PPAR-γ脂肪生成和脂肪組織發(fā)育的關鍵調控因子，在腎臟中表達，可以增加胰島素敏感性，對細胞周期以及細胞分化進行調節(jié)[10]。相關研究[11]表明，噻唑烷二酮類可減輕患者的炎性反應，并保護腎臟內皮細胞，使系膜細胞增殖、細胞外基質沉積及尿蛋白排泄減少，抑制DN 發(fā)生進展。噻唑烷二酮類是上世紀80年代規(guī)?；a的高敏感性胰島素藥物，作用機制是通過高度選擇性結合高激活的受體家族當中的PPAR-γ來發(fā)揮藥理學活性[12]。另外，噻唑烷二酮類藥物調節(jié)血糖機制主要有2 個。第一，通過和PPAR-γ的配基結合區(qū)進行結合以后激活PPAR-γ，并且和維甲類受體結合形成異二聚體，被TZD 激活并發(fā)生構型上變化的異二聚體進一步征集有關的蛋白輔助因子形成復合物，可以幫助促進核蛋白乙?；?，讓核小體的構型更加活躍和開放[13]。其次，噻唑烷二酮類藥物可對瘦素以及腫瘤壞死因子的表達進行抑制。腫瘤壞死因子可降低機體胰島素受體酪氨酸激酶活性，抑制葡萄糖轉運子2,4（GLUT2,4）表達，形成胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物抑制機體組織產生腫瘤壞死因子-α，促進骨骼肌中GLUT2,4 的表達，幫助提高機體的胰島素敏感性[14]。在人體當中，瘦素可以形成脂肪組織內胰島素抵抗，減少脂肪的合成，加速脂肪分解能力，生成大量游離脂肪酸，引起肝臟和肌肉的胰島素抵抗。噻唑烷二酮類可激活過氧化物酶體增殖物受體（PPAR-），從而對脂肪生成及組織發(fā)育的產生調控因子，通過調節(jié)AMPK 的活性，進而使瘦素分泌量改變，促進脂肪酸的氧化，因此在二者的共同作用下能夠降低糖處理效率[15-16]。周小仙[17]的一項研究選取202例老年DN 患者，101 例對照組患者采用替米沙坦治療，101例觀察組患者采用羅格列酮鈉進行治療，對2 組患者干預前后血糖和腎功能指標、臨床效果以及不良反應進行評價。結果顯示，干預后觀察組空腹血糖、血肌酐、餐后2 h 血糖、尿素氮、尿蛋白排泄率、白蛋白、糖化血紅蛋白以及血清胱抑素水平都明顯低于對照組。在治療總有效率上，觀察組明顯高于對照組（＜0.05）；在不良反應發(fā)生率上，2組差異沒有統(tǒng)計學意義（＞0.05）。綜上，羅格列酮鈉不僅可以提高患者的治療效果，改善患者腎功能，不良反應發(fā)生率也明顯降低，具有高安全性。

羅格列酮作為使用頻率較高的噻唑烷二酮類藥物，可以刺激過氧化物酶，調控降糖基因的表達，增強胰島素敏感性，達到患者降低血糖的目的[18]。另外，羅格列酮可以對腎功能具有保護作用，增強胰島素反應能力，改善內皮功能障礙，恢復血管張力，降低尿蛋白排出量，有效改善患者的生活質量。

3 磺脲類降糖藥物

磺脲類降糖藥物是由根據(jù)機體內葡萄糖水平高低，促進胰 細胞分泌胰島素,達到拮抗激素胰高血糖素的分泌?；请孱惤堤撬幬镞€可抑制胃排空，增加飽腹感等作用。作為磺脲類藥物的格列齊特或者格列喹酮等可運用于早期DN輕度腎功能不全者，但對于Scr＞130 mon/L 的明顯腎功能不全者，口服降糖藥物多不理想，因此需及時進行胰島素治療[19]。雖然胰島素使用具有一定效果，但半衰期只有幾分鐘，效果不穩(wěn)定，同時也存在過敏、體重增加及注射部位皮下脂肪萎縮等缺點，給患者造成不必要的痛苦。地特胰島素作為目前常用的基礎胰島素類似物，在進入血液后可形成獨特的雙六聚體-白蛋白復合物，延長降糖的時間。

楊渝偉等[19]通過選擇80 例老年DN 腎病患者，分為觀察組（=40）和對照組（=40），對照組采用常規(guī)治療方式，觀察組采用格列喹酮進行治療。結果發(fā)現(xiàn)，觀察組糖化血紅蛋白、血肌酐和尿微量清蛋白等指標均低于對照組。由此可知，利用格列喹酮等磺脲類降糖藥物不但能產生較好的降糖效果，而且可對患者腎功能起到一定的保護作用，具有較高的安全性。

4 DPP 抑制藥和GLP-1 類藥物

DPP-4 抑制藥和GLP-1 類藥物都是具有腸促胰島素的降糖藥物。相關研究表明，腸促胰島素除了具有控制血糖的功能，還可保護血管內皮細胞，減輕患者的氧化應激反應，控制炎性反應，減少尿蛋白，同時防止腎小球硬化，延緩DN 進展。DPP-4 抑制藥通過增加內源性GLP-1 水平，發(fā)揮GLP-1 促進胰島素分泌的作用，有效的降低腫瘤壞死因子-α的水平，起到抗炎和抗氧化的作用，減少腎小球硬化。DPP-4 抑制藥主要是包括維格列汀、沙格列汀、西格列汀和利拉利??；GLP-1 類藥物有艾塞那肽和利拉魯肽。

龐玉萍等[20]選用2 型老年DN 患者78 例作為研究對象，分為觀察組（=39）和對照組（=39）。對照組患者采用門冬胰島素聯(lián)合重組甘精胰島素進行治療，觀察組患者在與對照組相同治療基礎上加用維格列汀治療。在治療6個月以后，對2 組患者的治療效果、不良反應以及治療前后的相關指標進行評價。結果顯示，治療后，觀察組的治療總有效率（94.87%）明顯高于對照組（74.36%）；治療后，觀察組餐后2 h 血糖以及空腹血糖明顯低于對照組；治療后聯(lián)合組的糖化血紅蛋白、 2-微球蛋白和胱抑素水平明顯低于對照組；觀察組患者干預后的生活質量綜合評定問卷評分的各維度評分明顯高于對照組（＜0.05）。在不良反應發(fā)生率上，觀察組和對照組差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。說明對DN 患者采用維格列汀可以明顯降低患者的血糖，明顯提高治療療效及生活質量，安全性高。維格列汀作為促胰島素分泌劑，主要對胰島素B 細胞發(fā)揮作用，調整胰島素分泌功能，對血糖進行有效調節(jié)[21]。另外，該藥物可以降低血液粘稠度，降低腎臟炎癥反應，減輕腎臟損傷[22]。

莫澤緯等[23]的一項研究當中提到選取58 例早期老年DN 患者，對其中29 例患者采用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療，另外29 例患者采用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽進行治療，比較2 組患者的治療24 周后的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、血脂、尿素、肌酐、尿白蛋白/肌酐比值和血清轉化生長因子-β1 等變化。結果顯示，治療24 周，2 組患者的空腹血糖、餐后2 血糖以及糖化血紅蛋白均低于治療前（＜0.05），組間比較差異沒有統(tǒng)計學意義（＞0.05）。采用二甲雙胍聯(lián)合艾塞那肽治療的患者尿白蛋白/肌酐比值、血清轉化生長因子-β1 均低于采用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲治療的患者，說明采用艾塞那肽能通過降低患者的血糖，減少尿蛋白排泄及抗纖維化作用對腎臟進行保護。GLP-1 類由腸道L 細胞分泌的腸促胰素，通過與GLP-1 受體結合發(fā)揮作用。GLP-1 受體存在于胰腺，分布在近端腎小球和腎小管，胃腸道、心臟和脂肪組織。GLP-1 可以降低血糖、抗氧化應激以及抗纖維化作用，減少腎損傷[24]。

5 SGLT-2 抑制劑

SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2）抑制劑可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，從而降低血糖水平，作為新型降糖藥物已被大量國內外學者認可并廣泛運用于臨床[25]。與常規(guī)降糖藥物相比，SGLT-2 抑制劑不僅具有降糖作用，同時具有調節(jié)血脂，降低尿酸、尿蛋白及血壓等，進而保護腎臟。目前對SGLT-2 抑制劑的作用機制還未完全闡明，但多認為其作用機制可能有：（1）高血糖、血脂紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活；（2）炎性細胞浸潤；（3）氧化應激有所影響，通過改善腎臟血流動力學，達到抗氧化、抗炎等，從而達到延緩DN 發(fā)生的目的[26]。

白田麗等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在對62 例老年DN 患者進行研究時，將其分為采用常規(guī)使用降糖藥物治療的對照組（=31）和采用SGLT-2 抑制劑進行治療的觀察組（=31），結果顯示觀察組HbA1c、FBG和體重均低于對照組(＜0.05)。不良反應率差異無統(tǒng)計學意義 (＞0.05)。

6 小結

DN 臨床癥狀主要表現(xiàn)為慢性高血糖和蛋白尿。因此，及時采取相應藥物對DN 患者進行早干預，可有效改善患者的治療效果，對控制血糖，減輕蛋白尿具有積極意義。目前，可以針對不同病情，選擇合理的降糖藥物。隨著醫(yī)療技術的不斷更新和不斷發(fā)展，治療DN 的降血糖藥物也在不斷更新，未來有希望從根本上改變疾病的治療現(xiàn)狀。