超劑量毒性中藥臨床使用情況分析及干預(yù)對比

周 蓉

毒性中藥系指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的中藥。隋·巢元方《諸病源候論》所記載：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂，于人為害者，亦能殺人。”即明確指出“毒”即為藥害[1]。2015年版《中華人民共和國藥典》共收載毒性中藥83種，其中大毒有10種，有毒有42種，小毒有31種[2]。根據(jù)中醫(yī)“以毒攻毒”的原則，毒性中藥廣泛應(yīng)用到臨床之中，用于很多疑難雜癥的治療。隨著中藥不良反應(yīng)的報道逐年呈上升的趨勢，毒性中藥的使用不當也逐漸被大家所關(guān)注。李嬈嬈等[3]經(jīng)統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，1949—2008年毒性藥物使用不當造成的不良反應(yīng)占中藥不良反應(yīng)的15.5%。正確對待中藥的毒性，重視臨床毒性中藥的不良反應(yīng)，加強對毒性中藥劑量和使用途徑的管理，是安全用藥的保障。根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》毒性中藥規(guī)定的劑量范圍，結(jié)合成都第七人民醫(yī)院臨床用藥情況，現(xiàn)對本院31種毒性中藥超劑量使用情況進行調(diào)查并分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源根據(jù)HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)抽取全部的2019年5月—2019年10月中藥門診處方2426張及住院醫(yī)囑1315張，回顧性地對處方中含有毒性中藥的731張門診處方和514張住院醫(yī)囑進行挑選，對其中高于毒性中藥規(guī)定劑量上限的200張門診處方和252張住院醫(yī)囑進行分析與討論。

1.2 方法①統(tǒng)計上述超劑量毒性中藥飲片和毒性中藥免煎劑在門診處方、住院醫(yī)囑和外用給藥途徑中的使用頻次和頻率，并分別對頻次和頻率進行F檢驗，分別計算出P值。其中超劑量使用頻率(%)=頻次/3741×100%。②統(tǒng)計上述超劑量毒性中藥的具體品種、毒性大小及在門診和住院中的使用劑量。③對含有毒性中藥的門診處方和住院醫(yī)囑進行篩選，統(tǒng)計出超劑量比例排名前5位的毒性中藥，統(tǒng)計其超劑量使用比例(%)=超劑量張數(shù)/含有此毒性中藥的張數(shù)×100%。④與本院規(guī)定劑量相比，統(tǒng)計出超劑量使用程度較高的毒性中藥并進行排序。⑤對各科室使用毒性中藥的情況進行分析，得出超劑量毒性中藥使用率最高的科室；按其超劑量毒性中藥功效進行分類，總結(jié)出使用率最高的六大類及其給藥途徑。⑥干預(yù)措施后抽取全部2019年11月和12月的數(shù)據(jù)對比超劑量毒性中藥所占比例。其中所占比(%)=超劑量毒性中藥門診處方和住院醫(yī)囑張數(shù)/調(diào)查時間內(nèi)門診處方和住院醫(yī)囑總張數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 超劑量毒性中藥飲片和超劑量毒性中藥免煎劑對比對超劑量毒性中藥飲片和免煎劑分別從頻次和頻率利用單因素方差分析，均得到P<0.01。無論是在門診處方還是住院醫(yī)囑中，超劑量毒性中藥使用頻率飲片大于免煎劑，且給藥途徑多為外用，比例高達81.27%。超劑量毒性中藥免煎劑多在住院醫(yī)囑中內(nèi)服使用，外用比例僅為7.32%，P<0.01，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 超劑量毒性中藥分布情況

2.2 超劑量毒性中藥的品種和常用劑量根據(jù)本院規(guī)定考核的31種毒性中藥劑量范圍，除了未使用的9種毒性中藥以外，超劑量使用的毒性中藥一共有19種，占本院毒性中藥品種數(shù)的61.3%。其中根據(jù)毒性劃分有毒的9種，有小毒的10種，說明臨床上廣泛存在毒性中藥超劑量使用的情況。其中超劑量使用的毒性中藥中，含2種使用劑量的有10種，含3種使用劑量的有5種。見表2。

表2 超劑量毒性中藥的品種和使用劑量分布

2.3 超劑量毒性中藥使用比例前3名毒性中藥涉及門診處方和住院醫(yī)囑全部超劑量使用，排名前5名的超劑量毒性中藥品種在門診處方和住院醫(yī)囑上有著一致性。在臨床使用過程中除酒仙茅超劑量全部用于內(nèi)服以外，其他4種毒性中藥多用于外用方。見表3。

表3 超劑量毒性中藥使用比例排名

2.4 超劑量毒性中藥使用倍數(shù)大于或等于3倍上限劑量的毒性中藥具體使用情況如表4所示。這15種毒性中藥使用的最高劑量均為30 g，超量程度最高的毒性中藥是超過上限劑量10倍，有2種。一共有18種毒性中藥超上限劑量的2倍及以上。其中川楝子、鹽吳茱萸、醋艾葉、艾葉的使用劑量也是本次篩選出的超劑量使用頻次最高的前4名且均為外用給藥。

表4 超劑量毒性中藥使用倍數(shù)和使用頻次

2.5 超劑量毒性中藥使用科室及所屬功效分布此次分析發(fā)現(xiàn)超劑量毒性中藥使用最多的科室為中醫(yī)科，有少量的重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、兒科、風(fēng)濕免疫科等。按毒性中藥的功效分類，以超劑量使用頻率高低排序，排名前6位除了化痰止咳平喘藥，超劑量使用頻率與外用給藥途徑頻率均呈正比，且外用比例占此類功效的80%以上。而化痰止咳平喘藥外用比例僅為38.24%，此類藥雖然包括5種毒性中藥，但其中涉及白果仁超劑量的33張門診處方和7張住院醫(yī)囑給藥途徑均為100%內(nèi)服，而白附片和燀苦杏仁的內(nèi)服比例也分別為54.54%和41.17%。因此在外用使用頻率中明顯低于其他5類。其中溫里藥鹽吳茱萸和理氣藥川楝子雖為功效內(nèi)的單味藥，但涉及本院常用的外熨方，因此超劑量使用頻率也較高。而平肝息風(fēng)、活血化瘀、補虛藥等使用頻率與外用頻率均低于1%，即未做對比。見圖1。

圖1 超劑量毒性中藥按功效對比使用頻率

2.6 干預(yù)措施前后超劑量毒性中藥所占比例干預(yù)措施后，根據(jù)HIS系統(tǒng)提供數(shù)據(jù)進行分析得到2019年11月的915張門診處方中有69張毒性中藥超劑量，462張住院醫(yī)囑中有64張毒性中藥超劑量；而12月的784張門診處方和227張住院醫(yī)囑中超劑量毒性中藥分別為84張和15張。超劑量毒性中藥所在此大類的比例見表5。

表5 干預(yù)措施前后超劑量毒性中藥所占比例

3 討論

隨著毒性中藥不良反應(yīng)為大家所重視，從安全用藥上更應(yīng)該對超劑量毒性中藥從使用劑量和使用途徑上進行監(jiān)管，減少不良反應(yīng)發(fā)生的源頭，做好合理用藥，更好地服務(wù)于臨床。從本次調(diào)查結(jié)果中得出超劑量毒性中藥免煎劑的住院醫(yī)囑多為內(nèi)服，雖然價格高于飲片，但沖服方便而易于接受。而對于毒性中藥飲片來說，醫(yī)生秉承內(nèi)外同治，毒性中藥超劑量使用多用于外洗、漱口、泡酒涂抹等，因此外用占比較大，這也基于醫(yī)生的用藥習(xí)慣。而在內(nèi)服方面臨床醫(yī)生還是比較謹慎。

超劑量使用的毒性中藥各藥中，制川烏和制草烏同為祛風(fēng)寒濕藥，雖然使用率不大且多相須為外用，用于心腹冷痛、跌打損傷等。而內(nèi)服較少，劑量為15 g，常用于寒邪偏盛的風(fēng)濕痹痛之尪痹和骨痹等。在治療風(fēng)濕性疾病中多為使用[4]。由于此類毒性中藥含有烏頭堿，應(yīng)用不當易造成心臟毒性作用。介于超劑量程度最高(高達10倍)和所涉及的處方和醫(yī)囑100%超量，臨床上還是要權(quán)衡療效和毒副作用之間的劑量問題。

酒仙茅使用過程中100%超劑量，全部為內(nèi)服。臨床醫(yī)生在診治腰痹、早泄過程中，結(jié)合平時用藥經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)按《中華人民共和國藥典》規(guī)定劑量未達到所需的療效。因此加大使用劑量來達到臨床治療效果，這可能與藥材的產(chǎn)地、炮制不同導(dǎo)致療效不同有關(guān)。酒仙茅30 g的內(nèi)服劑量也在本院使用過程中未見不良反應(yīng)報道，使用較為合理。

我院刁本恕名老中醫(yī)傳承室常用的外熨方里多用鹽吳茱萸30 g等加姜蔥酒鹽各2兩，用于脾虛失運或中風(fēng)等癥；而用于食療的燉湯方中，用歸腎經(jīng)的白果仁30 g配合入肺經(jīng)的百合等藥,加以瘦肉和鴨郡肝同燉，取其潤肺定喘,金水相生，臨床上多用于肺虛咳嗽及腎虛咳喘等癥；處方中炒露蜂房用以30 g漱口，外用于心腎陰虛及口腔炎等；洗浴方中苦杏仁大劑量外用煎水洗腳宣肺祛痰，使用“多元療法”治療咳嗽[5]。以上毒性中藥超劑量使用多于名老中醫(yī)經(jīng)驗方有關(guān)，在臨床治療過程中也取得了很好的療效。

2015年《中華人民共和國藥典》規(guī)定了毒性中藥內(nèi)服的用量，外用多表述為適量，未有明確的劑量參考。需要臨床醫(yī)生根據(jù)中醫(yī)辯證論治，結(jié)合患者的體質(zhì)和病勢等，對外用毒性中藥的劑量做出合理的考量。雖然外用毒性中藥多為透皮吸收，但介于所含有的成分，如烏頭堿或苦杏仁苷里分解的氫氰酸等，也存在于過敏或毒性反應(yīng)。要同時加強毒性中藥內(nèi)服和外用的不良反應(yīng)監(jiān)測，采取中病即止的原則，最大程度上合理使用毒性中藥的療效而將毒副作用降之最低甚至于不顯現(xiàn)。毒性中藥外用的劑量和使用天數(shù)對臨床醫(yī)生自身的業(yè)務(wù)水平提出了更高的要求。毒性中藥的安全性與炮制方法密切相關(guān)，應(yīng)嚴格遵守《中華人民共和國藥典》的規(guī)定。駱劍蛟等[6]提出過設(shè)立科學(xué)的技術(shù)參數(shù)和輔料的標準量化，來規(guī)范毒性中藥的炮制工藝。

此次回顧性分析中發(fā)現(xiàn)毒性中藥超劑量使用還與臨床醫(yī)生的習(xí)慣性用藥有關(guān)。如2015年《中華人民共和國藥典》規(guī)定鹽吳茱萸上限劑量為5 g，醫(yī)生由于習(xí)慣性用藥劑量為6 g；或制天南星上限劑量為9 g，醫(yī)生開具處方為10 g；亦或土鱉蟲上限劑量為10 g開具成12 g；白附子規(guī)定上限劑量6 g開具成8 g。這些都將加大超劑量處方的比例。探其原因，還是由于醫(yī)生混淆2015年《中華人民共和國藥典》規(guī)定的31種毒性中藥的上限劑量。醫(yī)生要在日常工作中熟練掌握毒性中藥的上限劑量。

針對發(fā)現(xiàn)的問題，采取了干預(yù)措施。加強臨床處方點評，使用超劑量毒性中藥加深與醫(yī)生的溝通。加大業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)的同時打印毒性中藥規(guī)定劑量紙質(zhì)版提供依據(jù)，系統(tǒng)電子處方設(shè)置劑量上限的毒性中藥會自動簽字。但只有醫(yī)生電子簽字而沒有修改日期。雖然不完善還是對醫(yī)生起到警示的作用。藥師復(fù)核時還是會詢問是否執(zhí)行醫(yī)囑并且讓醫(yī)生完善雙簽字。對于需要超劑量使用的情況以謹慎態(tài)度對待。干預(yù)后11月和12月的毒性中藥超劑量比例有所下降，初見成效。但12月的門診超劑量處方有所增加是由于冬季寒痹凝滯的患者比例有所增加。臨床上多用麻黃、桂枝、細辛配艾葉用于外洗浴足；黃芪、白術(shù)、防風(fēng)配艾葉加姜蔥各2兩熏洗，郁熱汗出而散之。此情況在合理范圍內(nèi)，使用中未發(fā)生不良反應(yīng)。

4 建議

對毒性中藥規(guī)定的劑量范圍，在開具處方過程中醫(yī)生應(yīng)自查是否超劑量使用。如結(jié)合臨床確實需要超劑量使用，則主動雙簽字，減少審方后發(fā)現(xiàn)超劑量，讓患者來回簽字，延長了患者就診時間，避免出現(xiàn)不必要的醫(yī)患糾紛。對使用毒性中藥的醫(yī)生設(shè)置職稱權(quán)限，讓中級及以上職稱的醫(yī)生開具，可行性有待進一步討論。

對待超劑量毒性中藥，中藥師不僅僅只是提醒醫(yī)生做好雙簽字的工作，而是做好合理用藥的監(jiān)督。同時如在審方過程中遇到超劑量處方或醫(yī)囑需雙簽字時在窗口要注重和患者的溝通技巧，仔細闡述原因及處理方式，在傳達合理用藥理念的同時，要協(xié)調(diào)好醫(yī)生、患者、藥師三方面的關(guān)系。在門診中，要求我們門診中藥師，對待超劑量處方要格外仔細，交待清楚用法和煎煮方法，保障用藥安全。調(diào)配時調(diào)配人員和中級職稱人員需要共同簽字。對于第一次使用外用方的患者一定要叮囑只能外用不能內(nèi)服，且使用后仔細清洗煎煮器皿。因為毒性中藥多為有毒及小毒的中藥，超劑量使用時會加大中毒機率。未清洗器皿而直接熬制內(nèi)服藥時，會有毒性成分殘留，從而影響呼吸或循環(huán)系統(tǒng)等，使不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。

在住院患者中，如有外熨方出現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)時，要求當班護理人員及時跟醫(yī)生溝通，及時而準確地調(diào)整用藥方案，降低不良反應(yīng)帶來的后果。

干預(yù)措施要落實到人頭，并定期對干預(yù)結(jié)果跟之前的數(shù)據(jù)進行對比。干預(yù)后主要是減少了對模糊上限劑量的干擾，醫(yī)生也能主動雙簽字，但臨床中超劑量毒性中藥外用方的比例還是大于內(nèi)服。后期是否能制定毒性中藥外用合理上限劑量作為參考，也是值得期待的，能更好地指導(dǎo)臨床安全用藥。此次干預(yù)時間較短，樣本數(shù)量較少，毒副作用影響有待進一步考查。筆者下一步準備加大樣本量的觀察，對毒性中藥不良反應(yīng)隨時檢測，切實落實中藥不良反應(yīng)監(jiān)測管理制度，保障毒性中藥的使用安全。