小細(xì)胞肺癌的免疫特征

朱燕 吳世凱

1 小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的免疫治療進(jìn)展和存在的問(wèn)題

肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的實(shí)體腫瘤類型[1]，其中，SCLC約占肺癌總發(fā)病率的10%[1]，其特點(diǎn)為惡性度高、生長(zhǎng)速度快、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。SCLC的藥物治療30年來(lái)沒(méi)有突破[1]，免疫治療方面也進(jìn)行了大量的嘗試包括干擾素、腫瘤疫苗等均未顯示明確獲益[2,3]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的新型免疫藥物，在多種類型惡性腫瘤證實(shí)有效。免疫檢查點(diǎn)屬于免疫抑制型受體，包括程序性死亡-1（programmed death-1, PD-1）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3, LAG-3）和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3, TIM-3）等。PD-1表達(dá)于T、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞，生理狀態(tài)下維持正常組織的免疫耐受[4]。PD-1與其配體程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）和PD-L2結(jié)合后抑制T細(xì)胞受體（T-cell receptor, TCR）信號(hào)途徑，從而抑制T細(xì)胞功能[4]。腫瘤細(xì)胞和/或腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過(guò)表達(dá)PD-L1抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，而PD-1或PD-L1抑制劑能夠重新激活受抑制的T細(xì)胞[4]，現(xiàn)已被多個(gè)指南列為晚期實(shí)體腫瘤包括肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

SCLC具有的某些特征提示其可能對(duì)ICI敏感。SCLC屬于具有高腫瘤突變負(fù)荷的瘤種，Chalmers等[5]對(duì)913例標(biāo)本的檢測(cè)顯示平均突變數(shù)為9.9個(gè)突變/Mb。合并神經(jīng)副瘤綜合征的SCLC患者腫瘤進(jìn)展慢于不合并神經(jīng)副瘤綜合征患者[6]，腫瘤異位表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)特異性抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗瘤免疫反應(yīng)可能是潛在機(jī)制[7]。另外，有研究顯示SCLC患者外周血效應(yīng)T細(xì)胞或淋巴細(xì)胞數(shù)目與長(zhǎng)期生存相關(guān)[8]，外周血CD8+T細(xì)胞增殖與患者治療后更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）相關(guān)[9]。這些現(xiàn)象提示一部分SCLC患者體內(nèi)可能存在天然抗腫瘤免疫應(yīng)答，而ICI可能會(huì)增強(qiáng)這一效應(yīng)。

令人鼓舞的是，PD-(L)1抑制劑確實(shí)也成為SCLC近年來(lái)藥物治療的唯一突破：I期/II期多中心CM032研究顯示含鉑化療方案進(jìn)展的SCLC患者使用PD-1抑制劑納武利尤單抗（聯(lián)合或不聯(lián)合CTLA-4抑制劑依匹木單抗）的總有效率（overall response rate, ORR）為10%-33%[10]；對(duì)Ib期KN028和II期KN158研究的合并分析顯示既往治療進(jìn)展的SCLC患者使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗的ORR為19.3%[11]。這兩項(xiàng)研究[10,11]均顯示出ICI療效持久的特點(diǎn)。據(jù)此，這兩種治療方案已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南列為SCLC患者的后線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。另外，兩項(xiàng)III期研究顯示PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC（extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC）的療效優(yōu)于單純化療：在IMpower133研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的總生存期（overall survival, OS）為12.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純化療減少30%[12]；在CASPIAN研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療相比也顯著延長(zhǎng)OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%[13]。據(jù)此，這兩種治療方案被NCCN指南列為ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的OS、PFS和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）在III期研究中不優(yōu)于化療[14]。其他免疫檢查點(diǎn)包括LAG-3和TIM-3等的抑制劑正在進(jìn)行臨床研究[15]。

雖然PD-(L)1抑制劑在SCLC有效患者的療效持久，但總體療效仍明顯差于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）這類對(duì)免疫治療敏感的腫瘤：納武利尤單抗對(duì)比化療治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展SCLC的III期CheckMate331研究未能顯示OS延長(zhǎng)[16]；阿替利珠單抗對(duì)比化療二線治療復(fù)發(fā)SCLC的II期IFCT-1603研究未顯示ORR、PFS和OS的改善[17]；度伐利尤單抗后線治療ES-SCLC的ORR只有9.5%[18]；PD-L1抑制劑聯(lián)合化療比較化療一線治療ESSCLC時(shí)，平均生存時(shí)間的延長(zhǎng)有限[12,13]。這可能與SCLC具有的一些免疫抑制特征相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，我們對(duì)相關(guān)領(lǐng)域研究進(jìn)行如下總結(jié)。

2 SCLC具有的免疫特征

SCLC存在以下免疫抑制特征：①腫瘤組織中的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）少；②腫瘤內(nèi)存在抑制型免疫細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage, TAM）、髓系衍生抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）；③腫瘤組織PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率低，且現(xiàn)有的臨床研究尚不明確其對(duì)ICI的療效預(yù)測(cè)價(jià)值；④腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）表達(dá)水平低；⑤患者外周血免疫細(xì)胞發(fā)生利于腫瘤生長(zhǎng)的改變。

2.1 SCLC腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞水平低 Carvajal-Hausdorf等[19]對(duì)90例SCLC標(biāo)本的檢測(cè)顯示TIL種類主要為CD3+/CD8+T淋巴細(xì)胞和CD20+B淋巴細(xì)胞，不同個(gè)體CD3、CD8和CD20的表達(dá)水平跨度大，平均表達(dá)水平低，16%的患者CD8和CD20均不表達(dá)。與NSCLC比較，表達(dá)水平最低的是CD8：比肺腺癌低5.4倍，比肺鱗癌低6倍，CD8/CD3比值也顯著低于NSCLC，說(shuō)明SCLC有較少的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）浸潤(rùn)。與其他多種類型腫瘤不同的是，SCLC腫瘤CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度與預(yù)后無(wú)關(guān)[19,20]，這可能是因?yàn)镃D8+細(xì)胞數(shù)量過(guò)低導(dǎo)致[19]。這些現(xiàn)象提示大部分SCLC屬于免疫冷腫瘤[19]。

2.2 SCLC腫瘤中免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)情況

2.2.1 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（tumor infiltrating immune cell, TIIC）的重要組成成員，稱為TAM。TAM來(lái)源于MDSC或單核細(xì)胞，其具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成和免疫抑制功能[21]。有研究[21]顯示MDSC浸潤(rùn)腫瘤后，在低氧環(huán)境中被快速誘導(dǎo)分化為TAM，后者通過(guò)表達(dá)PD-L1等機(jī)制具有更廣泛的T細(xì)胞抑制作用。TAM不僅表達(dá)PD-L1，還表達(dá)PD-1，PD-1抑制了TAM對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬功能，與腫瘤進(jìn)展相關(guān)[22]。因此，TAM是影響腫瘤固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要環(huán)節(jié)。

多項(xiàng)研究[23-26]顯示TAM同樣也是SCLC TIIC的重要組成。SCLC患者的外周血腫瘤細(xì)胞能夠在體外誘導(dǎo)單個(gè)核細(xì)胞向TAM分化[27]。Gadgeel等[24]的研究顯示8例/20例使用帕博利珠單抗維持治療的SCLC患者瘤巢周圍間質(zhì)的PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，以巨噬細(xì)胞為主，PD-L1陽(yáng)性患者顯示更長(zhǎng)的PFS和OS，提示SCLC腫瘤中的TAM可能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，但由于研究納入人數(shù)較少，尚需在更大規(guī)模研究中進(jìn)行探討。有趣的是，早期的一項(xiàng)研究[25]顯示與不合并神經(jīng)副瘤綜合征Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome, LEMS）的SCLC患者相比，合并LEMS患者（腫瘤進(jìn)展慢）的腫瘤中有更多激活的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，提示存在強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在不同腫瘤免疫微環(huán)境中的表型和作用可能有很大差別，因此需要進(jìn)一步研究SCLC中不同TAM亞型與患者預(yù)后及免疫治療療效之間的關(guān)系。

2.2.2 髓系衍生抑制細(xì)胞 MDSC由一群具有異質(zhì)性的不成熟髓系細(xì)胞組成。腫瘤產(chǎn)生多種因子促進(jìn)MDSC生成并浸潤(rùn)腫瘤，腫瘤還通過(guò)多種因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和白細(xì)胞介素-6等維持MDSC增殖和活性[28]。MDSC能通過(guò)多種機(jī)制如產(chǎn)生高水平的氧化氮、上調(diào)精氨酸酶（arginase-1,ARG-1）、表達(dá)PD-L1等抑制T細(xì)胞增殖，導(dǎo)致T細(xì)胞失活和凋亡；抑制NK細(xì)胞的活性；誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）分化和增殖；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的表型分化[21,28,29]。還有證據(jù)[29]顯示MDSC在各種類型腫瘤中起著重要的免疫抑制作用，影響免疫治療療效。

MDSC可能也是SCLC免疫抑制機(jī)制之一。Tian等[30]發(fā)現(xiàn)SCLC患者外周血MDSC的數(shù)量和比例顯著高于正常人，高M(jìn)DSC比例還與分期晚和更差的預(yù)后相關(guān)。程穎等[31]的研究也顯示相似的結(jié)果。Iclozan等[32]探討了SCLC患者使用具有MDSC抑制作用的全反式維甲酸對(duì)p53疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示維甲酸聯(lián)合疫苗組和單獨(dú)使用疫苗組機(jī)體的p53特異性反應(yīng)率有顯著差異，維甲酸提高了顆粒酶B陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)，提示MDSC參與抑制SCLC患者的抗瘤免疫反應(yīng)，而MDSC抑制劑有可能提高免疫治療的療效。

2.3 SCLC腫瘤中免疫細(xì)胞分布位置及其意義 Hamilton等[33]認(rèn)為SCLC標(biāo)本中的PD-1陽(yáng)性TIL多分布于腫瘤和間質(zhì)交界處，并沒(méi)有浸潤(rùn)腫瘤內(nèi)部，這可能是SCLC對(duì)免疫治療療效不佳的原因之一。對(duì)其他瘤種TIIC分布的研究顯示：PD-(L)1抑制劑治療前，TIIC在腫瘤邊緣分布不一定代表對(duì)免疫治療療效差，甚至可能代表效果更佳，如Tumeh等[34]對(duì)免疫治療前和治療中的黑色素瘤標(biāo)本的檢測(cè)顯示：有效患者在用藥前的腫瘤侵犯邊緣和腫瘤內(nèi)部含有更多的PD-1陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞和PD-L1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞，PD-1陽(yáng)性和PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞的位置密切相關(guān)，作者推測(cè)這是腫瘤針對(duì)內(nèi)源性抗瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生適應(yīng)性抵抗的表現(xiàn)[34]。有效患者治療中腫瘤內(nèi)部和邊緣的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加。其中，治療前腫瘤邊緣CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度對(duì)于療效判斷最準(zhǔn)確。Kuang等[35]的研究顯示肝細(xì)胞癌瘤巢周邊而不是瘤巢內(nèi)部的巨噬細(xì)胞表達(dá)的PD-L1介導(dǎo)免疫抵抗。Korehisa等[36]比較了微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性［PD-(L)1抑制劑療效好］和微衛(wèi)星穩(wěn)定性［PD-(L)1抑制劑療效差］結(jié)直腸癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)前者腫瘤邊緣的腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的PD-L1，并且腫瘤內(nèi)有更多的CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

各種TIIC亞群在SCLC中的分布模式也顯示出類似特征。Schultheis等[26]發(fā)現(xiàn)患者腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)PD-L1且TIL少有表達(dá)PD-1，但在腫瘤與間質(zhì)交界處PD-L1和PD-1陽(yáng)性率分別為18.5%和48%，陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞分別為TAM和CD3+T細(xì)胞，二者的分布位置密切。Yu等[23]的研究顯示PD-L1在腫瘤-間質(zhì)交界處的免疫細(xì)胞的表達(dá)常常與其他免疫指標(biāo)同時(shí)出現(xiàn)，包括免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度、PD-L1在癌細(xì)胞表達(dá)。另一項(xiàng)小樣本研究[24]提示PD-L1在瘤巢周邊巨噬細(xì)胞表達(dá)時(shí)，患者使用PD-1抑制劑具有更高的有效率和更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

2.4 SCLC PD-L1表達(dá)特點(diǎn)及其意義 PD-L1在腫瘤細(xì)胞或腫瘤組織中的免疫細(xì)胞表達(dá)介導(dǎo)腫瘤發(fā)生免疫逃逸[4]，PD-L1在NSCLC、腎癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種類型實(shí)體腫瘤的表達(dá)與PD-(L)1抑制劑更好的療效相關(guān)[37]。

2.4.1 PD-L1在SCLC腫瘤細(xì)胞的表達(dá) 不同研究檢測(cè)PD-L1在SCLC腫瘤細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性率跨度大：0%-82.8%，多數(shù)（13/17）研究顯示PD-L1陽(yáng)性率低：0%-25%，明顯低于NSCLC（表1）。

PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)是否有預(yù)后價(jià)值尚不明確，多數(shù)研究?jī)A向其與更好的預(yù)后相關(guān)（表1）[20,23,38,39]。Yu等[23]對(duì)194例患者的分析顯示腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)與更多的TIIC浸潤(rùn)相關(guān)，廣泛期患者表達(dá)陽(yáng)性者OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但PD-L1表達(dá)與分期無(wú)相關(guān)性。Bonanno等[20]檢測(cè)104例SCLC標(biāo)本顯示PD-L1表達(dá)在I期-III期高于IV期，單因素分析顯示其與更長(zhǎng)的OS相關(guān)，多因素分析無(wú)顯著差異。Inamura等[39]對(duì)74例患者的分析顯示PD-L1陽(yáng)性者具有更低的肺癌特異性死亡率和總死亡率。Ishii等[38]對(duì)102例患者的分析顯示PD-L1陽(yáng)性患者更多為局限期且具有更長(zhǎng)的OS。Carvajal- Hausdorf等[19]的研究顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1與5年生存率無(wú)關(guān)，其采用定量免疫熒光檢測(cè)，而非其他研究采用的免疫組化，且檢測(cè)出的腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率非常低（7.3%）。只有一項(xiàng)研究[40]顯示PD-L1表達(dá)與更差的生存相關(guān)。研究結(jié)論差異的原因不清，可能與使用的PD-L1抗體和定義表達(dá)陽(yáng)性的閾值不同、標(biāo)本取材存在差異等因素有關(guān)。

關(guān)于腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的ICI療效預(yù)測(cè)價(jià)值的研究缺乏，因此結(jié)論尚不明確。I期/II期CheckMate 032研究顯示PD-L1陽(yáng)性和陰性患者使用納武利尤單抗的ORR無(wú)顯著差異[10]。在III期CASPIAN研究中，PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)不影響度伐利尤單抗聯(lián)合化療的療效和生存時(shí)間[41]。

2.4.2 PD-L1在SCLC腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的表達(dá) 雖然總體而言PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)與PD-(L)1抑制劑療效相關(guān)，但一些PD-L1陽(yáng)性者無(wú)效，其中一個(gè)可能原因是PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)除了受到T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素γ誘導(dǎo)，也可能會(huì)受到腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制如原癌基因信號(hào)的影響，而只有前者才是腫瘤適應(yīng)性免疫抵抗的表現(xiàn)，因此更具有預(yù)測(cè)療效價(jià)值[34,42]。對(duì)多種類型腫瘤的檢測(cè)顯示PD-L1不僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，還表達(dá)于以巨噬細(xì)胞為主的各種TIIC[23,42]，可能更能代表腫瘤產(chǎn)生了適應(yīng)性免疫抵抗，對(duì)負(fù)瘤小鼠和人類多瘤腫標(biāo)本的檢測(cè)顯示PD-L1表達(dá)于TIIC比表達(dá)于腫瘤細(xì)胞更能預(yù)測(cè)PD-(L)1抑制劑的療效[42]。

和其他瘤種相符的是，多數(shù)研究[20,23,24,26,41]顯示PD-L1在SCLC的TIIC（包括單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等）比腫瘤細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性率更高，為18.5%-56.3%（表1）：Schultheis等[26]對(duì)94例SCLC或肺外小細(xì)胞癌的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞不表達(dá)PD-L1，但腫瘤與間質(zhì)交界處的巨噬細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性率為18.5%。III期CASPIAN研究顯示277例標(biāo)本中PD-L1在腫瘤細(xì)胞的陽(yáng)性率為5.1%，在免疫細(xì)胞的陽(yáng)性率為22.3%[41]。

關(guān)于TIIC PD-L1陽(yáng)性與SCLC患者生存關(guān)系的有限研究提示其可能與更好的預(yù)后相關(guān)（表1），這與腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性的預(yù)后價(jià)值相似：Berghoff等[43]對(duì)32例腦轉(zhuǎn)移SCLC患者的研究顯示TIL PD-L1表達(dá)與更長(zhǎng)的生存相關(guān)；Bonanno等[20]對(duì)104例SCLC標(biāo)本檢測(cè)顯示PD-L1在腫瘤細(xì)胞和TIIC的表達(dá)與更早分期有顯著相關(guān)性，單因素分析顯示其與更好的生存相關(guān)，多因素分析無(wú)顯著差異。

現(xiàn)有的研究提示PD-L1在TIIC表達(dá)可能具有預(yù)測(cè)PD-1抑制劑療效的價(jià)值，但因?yàn)槿狈Υ髽颖狙芯?，結(jié)論尚不肯定：II期KN158研究顯示PD-L1陽(yáng)性患者使用帕博利珠單抗的療效優(yōu)于PD-L1陰性患者，陽(yáng)性和陰性患者的ORR分別為35.7%（15/42）和6%（3/50），OS分別為14.6個(gè)月和7.7個(gè)月[44]。而另一項(xiàng)I期/II期CM032研究[10]中納武利尤單抗的ORR與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，陽(yáng)性和陰性患者分別為9%（1/11）和14%（9/64）。這兩項(xiàng)研究結(jié)果的不同不排除與PD-L1檢測(cè)細(xì)胞群體不同相關(guān)：前者檢測(cè)的是腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，稱為綜合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score, CPS），后者檢測(cè)的僅為腫瘤細(xì)胞[10,44]。Gadgeel等[24]的研究顯示8例/20例SCLC TIIC PD-L1陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞主要是圍繞腫瘤巢周圍分布的巨噬細(xì)胞，TIIC的PD-L1表達(dá)與帕博利珠單抗維持治療后更長(zhǎng)的PFS和OS相關(guān)。當(dāng)PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合治療SCLC時(shí)，PD-L1在TIIC的表達(dá)與ORR和OS無(wú)相關(guān)性[41]。

總之，目前多數(shù)研究顯示PD-L1在SCLC腫瘤組織表達(dá)水平偏低，與其他瘤種相似的是其陽(yáng)性率在TIIC高于腫瘤細(xì)胞。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和TIIC的表達(dá)具有相關(guān)性[23,40]（表1）。多數(shù)研究顯示PD-L1在腫瘤細(xì)胞和TIIC的表達(dá)傾向與更好的預(yù)后相關(guān)。關(guān)于PD-L1表達(dá)對(duì)ICI療效預(yù)測(cè)價(jià)值的有限研究提示PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)可能與療效無(wú)明顯相關(guān)性，而其在TIIC的表達(dá)可能有一定的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，但由于缺乏大規(guī)模研究的數(shù)據(jù)，結(jié)論尚不清楚。而當(dāng)PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合時(shí)，PD-L1在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的表達(dá)均與療效無(wú)明顯相關(guān)性。

2.5 SCLC的MHC I和MHC II下調(diào)

2.5.1 MHC I和MHC II在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的意義 腫瘤細(xì)胞表面的MHC I分子能夠?qū)⒛[瘤抗原肽提呈給CD8+T細(xì)胞，引發(fā)CTL反應(yīng)[45]。多種類型腫瘤的MHC I蛋白表達(dá)缺失或下降，造成其不能向CD8+T細(xì)胞提呈抗原肽[45]。另外，MHC I在腫瘤細(xì)胞下調(diào)還可能是造成T淋巴細(xì)胞不能浸潤(rùn)腫瘤內(nèi)部的原因之一[46]。MHC II能夠?qū)⒖乖慕徊嫣岢式oCD4+輔助T細(xì)胞，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)如激活抗原特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞、維持CTL活性、招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、釋放各種炎性因子和參與免疫記憶形成等[47]。細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞表達(dá)MHC II[45]，繼而使之具有激活輔助T細(xì)胞的作用[45]。

2.5.2 MHC I和MHC II在SCLC表達(dá)下調(diào) 與NSCLC相比，SCLC的細(xì)胞系和腫瘤組織標(biāo)本的MHC I和/或β2-微球蛋白表達(dá)減少[45]。He等[48]檢測(cè)了42個(gè)SCLC細(xì)胞系、55個(gè)NSCLC細(xì)胞系和278例肺癌標(biāo)本中癌細(xì)胞和TIL的MHC II表達(dá)。結(jié)果顯示SCLC細(xì)胞系和肺癌標(biāo)本腫瘤細(xì)胞無(wú)MHC II表達(dá)，而12.7%的NSCLC細(xì)胞系MHC II表達(dá)陽(yáng)性。SCLC組織TIL的MHC II表達(dá)水平也顯著低于NSCLC。研究者提出MHC II在SCLC下調(diào)可能是發(fā)生免疫逃逸的原因之一。Yazawa等[49]得到同樣結(jié)果：未檢測(cè)到人類白細(xì)胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）蛋白在任何SCLC細(xì)胞表達(dá)，而在NSCLC細(xì)胞有不同程度表達(dá)。

MHC I基因在SCLC細(xì)胞沒(méi)有缺失或重組，提示表達(dá)在mRNA轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)發(fā)生了阻滯。II類反式激活因子（class II transactivator, CIITA）是介導(dǎo)IFN-γ誘導(dǎo)MHC I和MHC II表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子之一[45,49]。研究[49]顯示MHC在SCLC表達(dá)下調(diào)是由于嚴(yán)重的CIITA表達(dá)降低引起。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helixloop-helix, bHLH）結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子包括HASH-1和L-Myc在SCLC過(guò)表達(dá)[45]，其能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于CIITA基因啟動(dòng)子區(qū)的E-box上，抑制IFNγ誘導(dǎo)的CIITA表達(dá)，繼而造成MHC表達(dá)受抑[45,49]。

表 1 小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)的相關(guān)研究Tab 1 Research of PD-L1 expression in small cell lung cancer

2.6 SCLC患者外周血免疫細(xì)胞改變 CD8+T細(xì)胞是參與抗腫瘤免疫的重要免疫細(xì)胞亞型。An等[9]對(duì)未治療ESSCLC患者外周血T細(xì)胞亞群的檢測(cè)顯示CD8+T細(xì)胞增殖受抑制，多因素分析顯示CD8+T細(xì)胞抑制程度與患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療后更短的PFS顯著相關(guān)，提示SCLC患者外周血淋巴細(xì)胞免疫能力受損，并且可能影響生存。另一方面，幾項(xiàng)研究[30,31]均顯示具有抑制抗腫瘤免疫作用的MDSC在SCLC患者外周血數(shù)量和比例增加并且與更差的預(yù)后相關(guān)。

3 總結(jié)

ICI雖然在SCLC藥物治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，但相比較其他對(duì)免疫治療敏感的瘤種療效仍不令人滿意。如本綜述所示，已有一些研究提示SCLC存在多樣的免疫抑制機(jī)制，如腫瘤組織中存在以巨噬細(xì)胞為主的免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤低水平表達(dá)PD-L1和MHC分子，患者外周血免疫細(xì)胞發(fā)生有利于腫瘤生長(zhǎng)的改變，這些因素可能限制了ICI在SCLC的療效，但相關(guān)研究仍然缺乏，應(yīng)進(jìn)行更多研究探討這些問(wèn)題，這有利于采取針對(duì)性治療以提高ICI的療效。另外，如本綜述所示，PD-L1陽(yáng)性免疫細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞在腫瘤的浸潤(rùn)以及免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的分布位置可能更能反映適應(yīng)性免疫抵抗的存在，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展回顧性和前瞻性研究探討這些指標(biāo)與ICI療效的關(guān)系，這可能有利于更準(zhǔn)確篩選出對(duì)ICI敏感的SCLC患者。