晚期肺鱗癌治療進(jìn)展

高鳴 周清

21世紀(jì)以來(lái)肺癌的治療模式變化巨大，預(yù)后不斷改善，2010年-2014年診斷的中國(guó)肺癌患者5年生存率已經(jīng)可以達(dá)到20%-30%，世界范圍內(nèi)，肺癌患者的生存自2000年以來(lái)改善了5%-10%，而中國(guó)肺癌患者的生存改善甚至超過(guò)了10%[1]。60%以上的肺腺癌可以找到驅(qū)動(dòng)基因[2]，包括人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）基因融合等，并且針對(duì)上述突變的靶向藥物不斷推陳出新，明顯改善了肺腺癌患者的生存。但對(duì)于肺鱗癌，雖然占全部肺癌的25%-30%[3]，但常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因如EGFR突變和ALK基因重排的發(fā)生率很低，分別為約2.7%和1.5%-2.5%[4-6]，因此僅有少數(shù)鱗癌患者有機(jī)會(huì)接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）或ALK抑制劑治療。此外由于肺鱗癌獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)如中央型腫瘤、高齡、診斷時(shí)分期晚、合并癥較多等，使其治療充滿挑戰(zhàn)，但也正因?yàn)榉西[癌基因突變復(fù)雜，反而成為可能從免疫治療獲益的人群。除了免疫治療，還有其他機(jī)制及通路的積極探索。本文旨在從化療、靶向治療、抗血管治療及免疫治療幾個(gè)方面回顧、總結(jié)近年來(lái)晚期肺鱗癌的治療進(jìn)展，展望未來(lái)探索趨勢(shì)。

1 化療

眾所周知，絕大部分肺鱗癌無(wú)明確驅(qū)動(dòng)基因，因此即使在TKI改變肺癌治療模式的時(shí)代，化療仍在晚期肺鱗癌的治療中有著不可替代的地位。含鉑雙藥方案是驅(qū)動(dòng)基因陰性肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，為了提高含鉑方案的耐受性，日本和中國(guó)學(xué)者都在探索奈達(dá)鉑作為新型鉑類治療晚期肺鱗癌。來(lái)自日本的奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)比順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療晚期肺鱗癌的研究結(jié)果[7]顯示奈達(dá)鉑組較順鉑組的生存略有優(yōu)勢(shì)［中位總生存期（overall survival,OS）13.6個(gè)月vs11.4個(gè)月，HR=0.81（95%CI: 0.65-1.02），P=0.037］，奈達(dá)鉑組降低3級(jí)以上非血液學(xué)毒性發(fā)生率（包括惡心、乏力、低鈉血癥和低鉀血癥等）的同時(shí)增加了3級(jí)以上血液學(xué)毒性發(fā)生率（包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少）。來(lái)自我國(guó)的JUST研究結(jié)果[8]顯示意向性治療人群中奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽組的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）與對(duì)照組無(wú)明顯差異：PFS 4.63個(gè)月（95%CI: 4.43-5.10）vs4.23個(gè)月（95%CI:3.37-4.53）［HR=0.778 (90%CI: 0.599-1.009),P=0.056,4］，奈達(dá)鉑組降低了3級(jí)以上非血液學(xué)毒性（包括惡心嘔吐和肌酐異常）和部分血液學(xué)毒性（貧血）反應(yīng)的發(fā)生率，但其3級(jí)以上血小板減少發(fā)生率高于對(duì)照組。因此對(duì)于不能耐受順鉑或卡鉑的患者，奈達(dá)鉑可作為晚期肺鱗癌患者一線治療的另一個(gè)選擇。除了鉑類以外的化療藥物也在進(jìn)行探索，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)比紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的III期研究鱗癌亞組中[9]，白蛋白紫杉醇組的客觀緩解率（objective response rate, ORR）高于對(duì)照組［41%vs24%，緩解比值比（odds ratio, OR）=1.680（95%CI: 1.271-2.221），P＜0.001］，該方案也可以作為肺鱗癌晚期一線方案。

維持治療是晚期肺腺癌誘導(dǎo)治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。晚期肺鱗癌的同藥維持的IFCT-GFPC 0502研究[10]顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后單藥吉西他濱維持治療組較觀察組顯著延長(zhǎng)了PFS［3.8個(gè)月vs1.9個(gè)月，HR=0.56（95%CI:0.44-0.72），P＜0.001]。另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果[11]也顯示：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后單藥吉西他濱維持治療組對(duì)比最佳支持治療組顯著延長(zhǎng)了至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, ヰP）（3.6個(gè)月vs2.0個(gè)月，P＜0.001），在基線行為狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status, KPS）＞80分的患者有明顯的總生存獲益［中位OS 25.3個(gè)月vs12.2個(gè)月，HR=2.1（95%CI: 1.2-3.8）］。一項(xiàng)換藥維持的III期臨床研究結(jié)果[12]顯示：一線吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后即給予多西他賽維持治療組較疾病進(jìn)展后二線給予多西他賽治療組PFS顯著延長(zhǎng)（5.7個(gè)月vs2.7個(gè)月，P=0.000,1），中位OS也有獲益趨勢(shì)（12.3個(gè)月vs9.7個(gè)月，P=0.085,3）。因此一線吉西他濱聯(lián)合鉑類誘導(dǎo)化療后疾病控制有效且KPS評(píng)分較好的患者，可行吉西他濱單藥維持治療，換藥維持的選擇包括多西他賽。

特殊患者如體能狀態(tài)（performance status, PS）2分及老年患者的治療需要慎重權(quán)衡獲益與毒性后進(jìn)行選擇。一項(xiàng)針對(duì)PS 2分的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的III期臨床研究[13]對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案與吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥治療的療效與安全性。雖然雙藥聯(lián)合組的TTP較單藥組有優(yōu)勢(shì)（4.6個(gè)月vs3.5個(gè)月，P＜0.001），但中位OS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（8.0個(gè)月vs6.6個(gè)月，P=0.184），同時(shí)雙藥聯(lián)合組的3級(jí)-4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于單藥組（40%vs22%）。一項(xiàng)來(lái)自意大利MILES研究[14]對(duì)比了吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥在老年（≥70歲）NSCLC患者中的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合化療組較單藥組無(wú)生存獲益。然而對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合卡鉑（紫杉醇每周給藥，卡鉑每月給藥）和吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱單藥治療老年NSCLC的III期研究（IFCT-0501研究）結(jié)果卻不同[15]：聯(lián)合化療組較單藥組取得了明顯的中位OS獲益［10.3個(gè)月vs6.2個(gè)月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.78），P＜0.000,1］。同時(shí)聯(lián)合化療組3級(jí)-4級(jí)血液學(xué)毒性、乏力和感覺(jué)神經(jīng)毒性也相應(yīng)增加。上述研究提示對(duì)于PS 2分及老年患者，聯(lián)合化療并非禁忌，需要充分評(píng)估患者狀態(tài)、器官功能及伴隨疾病等個(gè)體化制定化療方案。

二線治療的方案為多西他賽單藥或吉西他濱單藥化療。2000年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)一線含鉑方案化療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者的III期隨機(jī)臨床研究[16]結(jié)果顯示雖然多西他賽組的有效率高于長(zhǎng)春瑞濱和異環(huán)磷酰胺［10.8%vs6.7%vs0.8%，多西他賽（docetaxel, D）100 mg/m2vs長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺（vinorelbine or ifosfamide,V/I），P=0.001；D 75 mg/m2vsV/IP=0.036；DvsV/I，P=0.002］，但三組的總生存未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2017年發(fā)表的日本一項(xiàng)S-1對(duì)比多西他賽治療含鉑化療失敗的NSCLC的III期研究中（東亞S-1研究）入組了60.1%-62.7%的日本患者[17]，33.4%-33.7%的中國(guó)患者，結(jié)果顯示S-1對(duì)比多西他賽顯示出非劣效性，中位OS分別為12.75個(gè)月vs12.52個(gè)月（HR=0.945, 95%CI: 0.833-1.073,P=0.381,8）。中位PFS也無(wú)明顯差異（HR=1.033, 95%CI: 0.913-1.168），ORR分別為8.3%vs9.9%。S-1組的不良反應(yīng)以消化道為主，多西他賽不良反應(yīng)以血液學(xué)為主。研究中鱗癌患者占17%-18.2%，在鱗癌亞組OS的HR為0.883（95%CI: 0.657-1.186），相比于腺癌患者HR=1.008（0.870-1.167），似乎更能從S-1的治療中獲益，而且S-1作為口服藥物，相比于靜脈給藥更具便利性。綜上，晚期肺鱗癌的二線化療選擇除了多西他賽、吉西他濱，還包括長(zhǎng)春瑞濱、異環(huán)磷酰胺及S-1。

化療仍是晚期肺鱗癌治療的基石，一線除了傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療之外，還有奈達(dá)鉑可以作為不耐受順鉑/卡鉑患者的新選擇，白蛋白紫杉醇較紫杉醇在聯(lián)合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌時(shí)顯示出優(yōu)效性；對(duì)于體力狀態(tài)好的患者，誘導(dǎo)化療后吉西他濱維持能進(jìn)一步改善生存；對(duì)于體力評(píng)分差的患者，單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合化療要結(jié)合具體情況權(quán)衡毒性與獲益；對(duì)于老年患者，聯(lián)合方案的療效獲益于毒性伴行，需全面評(píng)估一般狀況、器官功能及伴隨疾病等因素。晚期肺鱗癌的二線治療可選方案除了多西他賽或吉西他濱單藥，還有長(zhǎng)春瑞濱、異環(huán)磷酰胺，S-1也在東亞患者驗(yàn)證了二線相比于多西他賽的非劣效性，可以作為不耐受其他治療的替代選擇。

2 靶向治療

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦不吸煙或較少吸煙患者常規(guī)進(jìn)行EGFR和ALK檢測(cè)，若有基因突變應(yīng)首先應(yīng)用相應(yīng)的TKI治療常見(jiàn)。但驅(qū)動(dòng)基因如EGFR突變和ALK基因重排在肺鱗癌中發(fā)生率很低，因此有機(jī)會(huì)接受EGFR或ALK抑制劑治療的患者僅占少數(shù)。

一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、III期臨床研究[18]（TITAN研究）對(duì)比了厄洛替尼和多西他賽二線治療含鉑雙藥化療后疾病進(jìn)展且不經(jīng)基因狀態(tài)篩選的NSCLC患者，其結(jié)果顯示出非劣效性［中位OS 5.3個(gè)月vs5.5個(gè)月，HR=0.96（95%CI: 0.78-1.19），P=0.73］。LUX-LUNG8研究[19]對(duì)阿法替尼與厄洛替尼作為晚期肺鱗癌患者二線治療的療效進(jìn)行了比較。與厄洛替尼相比，阿法替尼取得了更顯著的PFS優(yōu)勢(shì)［中位PFS 2.6個(gè)月vs1.9個(gè)月，HR=0.81（95%CI:0.69-0.96），P=0.010,3］和總生存獲益［中位OS 7.9個(gè)月vs6.8個(gè)月，HR=0.81（95%CI: 0.69-0.95），P=0.007,7］。在LUX-LUNG8第二次分析中發(fā)現(xiàn)二代測(cè)序行腫瘤基因?qū)W檢測(cè)的245例患者的亞組中[20]，53例（21.6%）的患者有ERBB突變陽(yáng)性，這部分突變陽(yáng)性的患者更能從阿法替尼治療中獲益［中位PFS 4.9個(gè)月vs3.0個(gè)月，HR=0.62（95%CI:0.37-1.02），P=0.06；mOS 10.6個(gè)月vs8.1個(gè)月，HR=0.75（95%CI: 0.47-1.17），P=0.21］。EGFR-TKI在晚期肺鱗癌二線治療的成功探索為不能接受化療藥物的患者提供了選擇。

除了EGFR-TKI用于晚期肺鱗癌，抗EGFR的單克隆抗體Necitumumab也在晚期肺鱗癌進(jìn)行了探索。在一項(xiàng)對(duì)比Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑和單純吉西他濱聯(lián)合順鉑化療用于晚期肺鱗癌一線治療的III期臨床研究[21]中，Necitumumab聯(lián)合化療組取得生存獲益［中位OS 11.5個(gè)月vs9.9個(gè)月，HR=0.84（95%CI: 0.74-0.96），P=0.01］。該藥物未在中國(guó)上市，但為抗EGFR治療在晚期肺鱗癌一線的作用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

雖然肺鱗癌較少有EGFR突變和ALK重排，但肺鱗癌較肺腺癌的EGFR基因拷貝數(shù)增加及蛋白過(guò)表達(dá)等更為常見(jiàn)（82%vs44%,P＜0.001）[22]，且鱗癌的總突變率很高并有顯著的基因?qū)W復(fù)雜性[23]，包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）基因突變、 磷脂酰肌醇3激酶基因（phosphatidyl inositol 3 kinase gene,PI3K）突變、EGFR、磷酸酶和凝集素同源基因（phosphate and tension homology deleted on chromosome ten,PTEN）等，但遺憾的是針對(duì)上述靶點(diǎn)的TKI目前為止均未能取得成功并改變臨床實(shí)踐。

FGFR的抑制劑AZD4547治療FGFR陽(yáng)性經(jīng)治晚期肺鱗癌的II期研究因?yàn)槿狈Ο熜ФK止[24]。其他正在進(jìn)行臨床研究的FGFR抑制劑包括Erdafitinib和Rogaratinib。2019年Lancet Oncology雜志發(fā)表了口服泛FGFR抑制劑Rogaratinib用于FGFR mRNA表達(dá)實(shí)體瘤的I期研究[25]，期中NSCLC隊(duì)列有20例患者，總體ORR為15%（95%CI:8.6-23.5），耐受性尚可。目前已開(kāi)放Rogaratinib在晚期經(jīng)治FGFR mRNA過(guò)表達(dá)肺鱗癌患者的多中心單臂II期研究。Erdafitinib和在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后FGFR基因突變的晚期肺鱗癌患者的II期研究正在進(jìn)行中。

針對(duì)PI3K通路的泛PI3K抑制劑Burparlisib和Taselisib均未能在PI3K通路活化的經(jīng)治晚期肺鱗癌患者的I期研究達(dá)到主要終點(diǎn)[26,27]。針對(duì)其他基因如盤狀結(jié)構(gòu)域受體激酶2（discoidin domain receptor 2, DDR2）抑制劑也因毒性太大、無(wú)效而終止臨床研究[28]。甚至有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4 and 6, CDK4/6）抑制劑的探索，如Palbociclib也在細(xì)胞周期基因突變陽(yáng)性的晚期經(jīng)治鱗癌患者的I期研究中ORR僅有6%（95%CI: 1%-15%）[29]，未能進(jìn)一步研究；英國(guó)研究者進(jìn)行了Vistusertib（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白1和2的雙抑制劑）聯(lián)合紫杉醇用于晚期肺鱗癌的I期研究[30]，該聯(lián)合方案在鱗癌患者的耐受欠佳，ORR達(dá)到35%，中位PFS為5.8個(gè)月（95%CI: 2.76-21.25），但該方案的II期研究因缺乏療效已經(jīng)終止。2017年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）學(xué)術(shù)年會(huì)報(bào)道了一種下調(diào)熱休克蛋白27（heat shock prote in 27, Hsp27）的藥物Apatorsen（OGX-427）用于肺鱗癌的II期研究[31]。因Hsp27參與凋亡逃逸，且在70%-98%的鱗狀細(xì)胞癌中高度表達(dá)，而化療誘導(dǎo)的Hsp27表達(dá)可能是一種早期耐藥的機(jī)制，因此研究設(shè)計(jì)為吉西他濱/卡鉑聯(lián)合OGX對(duì)比吉西他濱/卡鉑治療IIIb期或IV期初治或復(fù)發(fā)肺鱗癌，但該研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，兩組PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［148 dvs196 d, HR=0.83 (95%CI: 0.53-1.29),P=0.35］。

雖然多種新型靶向藥物的嘗試未獲成功，但在鱗癌常見(jiàn)突變靶點(diǎn)FGFR的繼續(xù)研究和開(kāi)拓常規(guī)通路和靶點(diǎn)以外的靶點(diǎn)及作用機(jī)制仍有重要意義。目前國(guó)際上晚期肺鱗癌可在二線應(yīng)用的靶向治療藥物仍然以抗EGFR為主，如厄洛替尼、阿法替尼及Necitumumab。

3 抗血管治療

雖然貝伐單抗等抗血管生成的靶向藥物因不良反應(yīng)考量避免用于肺鱗癌，但針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor, VEGFR2）的單克隆抗體Ramucirumab在晚期肺鱗癌二線治療的大膽探索卻取得了可喜的進(jìn)展。在一項(xiàng)隨機(jī)III期對(duì)比Ramucirumab聯(lián)合多西他賽和單藥多西他賽二線治療晚期NSCLC患者療效的臨床研究中[32]，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽組較單純化療組顯著延長(zhǎng)了中位OS［10.5個(gè)月vs9.1個(gè)月，HR=0.86（95%CI:0.75-0.98），P=0.023］，鱗癌患者占比25%-27%，在鱗癌亞組OS獲益趨勢(shì)一致，為[9.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，HR=0.883（95%CI: 0.692-1.127），P=0.319]?？寡躎KI也在肺癌的二線治療中有探索，Nintedatinib聯(lián)合多西他賽對(duì)比多西他賽治療經(jīng)治晚期NSCLC的III期LUME-Lung1研究中[33]，Nintedatinib聯(lián)合組的PFS較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)［3.4個(gè)月vs2.7個(gè)月，HR=0.79（95%CI: 0.68-0.92），P=0.001,9］，研究中鱗癌占比42%，在鱗癌亞組中，PFS獲益與總體人群一致［HR=0.77 (95%CI: 0.62-0.96),P=0.02］。隨后進(jìn)行了Nintedatinib聯(lián)合吉西他濱一線用于晚期肺鱗癌的I期/II期研究，安全性可控，ORR為31.3%[34]，然而尚未在肺鱗癌繼續(xù)III期臨床研究。

中國(guó)自主創(chuàng)新的抗血管TKI安羅替尼有用于晚期NSCLC三線及后線治療的II期及III期臨床研究中有納入非中央型/空洞性肺鱗癌[35,36]，雖然比例僅有10%-23%，III期研究的鱗癌亞組（N=101）觀察到PFS的改善［HR=0.37（95%CI: 0.22-0.60）］，OS的獲益趨勢(shì)與總體人群一致［HR=0.73 (95%CI: 0.45-1.18),P=0.19］，因此中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南也將安羅替尼納入到晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺鱗癌指南中，用于外周型鱗癌的三線治療。

雖然出于血管相關(guān)不良反應(yīng)考慮，抗血管治療在肺鱗癌的應(yīng)用曾經(jīng)收到限制，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是證明Ramucirumab可以安全應(yīng)用于晚期肺鱗癌二線治療并改善生存，晚期外周型無(wú)空洞的肺鱗癌的三線可使用安羅替尼治療。

4 免疫治療

近年來(lái)，免疫治療在惡性腫瘤治療中的進(jìn)展迅速，甚至改變了多種實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，肺癌正是其中之一。肺癌的免疫治療主要指抗程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子-配體1（programmed death-ligand 1, PD-L1）和抗細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-cell lymphocyte antigen-4, CTLA-4）。主要的藥物包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab及Ipilimumab等。免疫治療在肺鱗癌的臨床研究總結(jié)見(jiàn)表1。

免疫治療在肺癌的探索從晚期二線開(kāi)始，Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab等PD-1/PD-L1抑制劑均選擇了多西他賽單藥作為對(duì)照組進(jìn)行III期臨床研究。除了Avelumab之外，其他幾個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑均驗(yàn)證了較多西他賽的優(yōu)效性[37-39]。CheckMate 017和CheckMate 078分別在全球和中國(guó)人群證實(shí)了Nivolumab在晚期肺鱗癌二線治療中較多西他賽的優(yōu)效性，CheckMate 017研究中Nivolumab較對(duì)照組的中位OS改善3.2個(gè)月［中位OS 9.2個(gè)月vs6.0個(gè)月，HR=0.59（95%CI:0.44-0.79），P＜0.001］，CheckMate 078研究中中國(guó)患者的生存獲益類似［中位OS 12.0個(gè)月vs9.6個(gè)月，HR=0.68（95%CI:0.52-0.90），P=0.000,6］，提高了客觀緩解率（16.6%vs4.2%,P=0.000,1），同時(shí)明顯降低3級(jí)以上不良反應(yīng)（10%vs47%），且免疫治療不良反應(yīng)以皮疹、乏力為主。其中鱗癌亞組中，Nivolumab組和多西他賽組總生存期分別為12.3個(gè)月和7.9個(gè)月（HR=0.61）。KEYNOTE-010研究[40]發(fā)現(xiàn)，晚期肺鱗癌的二線治療中，PD-1抑制劑Pembrolizumab 10 mg/kg組和2 mg/kg組均較多西他賽組顯著延長(zhǎng)了總生存期［10 mg/kg：12.7 個(gè)月vs8.5個(gè)月，HR=0.61（95%CI:0.49-0.75），P＜0.000,1；2 mg/kg：10.4個(gè)月vs8.5個(gè)月，HR=0.71（95%CI: 0.58-0.88），P=0.000,8］，同時(shí)3級(jí)-5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組（16%vs13%vs35%）。此外基于兩項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)開(kāi)放多中心臨床研究——OAK研究[41]和POPLAR研究[42]，PD-L1抑制劑Atezolizumab也獲批用于肺鱗癌的二線治療。上述研究均對(duì)比了多西他賽和Atezolizumab單藥在晚期NSCLC的二線治療中的療效。

在OAK研究中，Atezolizumab組較多西他賽組取得了4.2個(gè)月的顯著生存獲益［13.8個(gè)月vs9.6個(gè)月，HR=0.74（95%CI:0.63-0.87），P=0.000,4］，其中鱗癌亞組中Atezolizumab總生存也優(yōu)于多西他賽，中位OS 8.9個(gè)月vs7.7個(gè)月［HR=0.73(95%CI: 0.54-0.98),P=0.038］。

表 1 晚期肺鱗癌免疫治療的II/III期臨床研究Tab 1 Phase II/III clinical trials of immunotherapy for advanced lung squamous cell carcinoma

在晚期肺鱗癌的一線治療探索中，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、CheckMate 026和MYSTIC研究均在經(jīng)過(guò)免疫標(biāo)志物篩查的人群中采用了單藥對(duì)比化療的研究設(shè)計(jì)，區(qū)別在于PD-L1表達(dá)篩選標(biāo)準(zhǔn)不同。KEYNOTE-024研究[43]中，對(duì)于PD-L1表達(dá)比例≥50%的晚期NSCLC初治患者，單藥Pembrolizumab組較含鉑雙藥化療組顯著提高有效率（44.8%vs27.8%），明顯改善PFS［10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月，HR=0.50（95%CI: 0.37-0.68），P＜0.001］，其中，鱗癌亞組的PFS改善尤為顯著（HR=0.35, 95%CI: 0.17-0.71）。再者，免疫治療組比化療組的6個(gè)月總生存率更高［80.2%vs72.4%,HR=0.60 (95%CI: 0.41-0.89),P＜0.005］，3級(jí)-5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment-related adverse events, TRAE）發(fā)生率明顯低于化療組（26.6%vs53.3%），Pembrolizumab組最常見(jiàn)的3級(jí)-5級(jí)不良反應(yīng)為皮膚毒性、肺炎及結(jié)腸炎。后續(xù)進(jìn)行的KEYNOTE-042研究[44]，入組標(biāo)準(zhǔn)將PD-L1表達(dá)比例降低到≥1%，仍然取得了陽(yáng)性結(jié)果。研究中根據(jù)腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）分成不同亞組，在各個(gè)亞組中，Pembrolizumab均較標(biāo)準(zhǔn)化療有總生存的優(yōu)勢(shì)（TPS≥50%: HR=0.69, 95%CI: 0.56-0.85,P=0.000,3;TPS≥20%: HR=0.77, 95%CI: 0.64-0.92,P=0.002,0; TPS≥1%: HR=0.81, 95%CI: 0.71-0.93,P=0.001,8）。在TPS≥1%的鱗癌亞組中HR=0.75（0.60-0.93），與總體人群獲益趨勢(shì)一致。Checkmate 026和MYSTIC研究分別是Nivolumab和Durvalumab在晚期肺癌一線治療的III期研究[45-47]。這兩項(xiàng)研究均未取得陽(yáng)性結(jié)果，但均觀察到免疫治療組的總生存獲益趨勢(shì)，這兩項(xiàng)研究的失敗不能全盤否定免疫治療在晚期肺鱗癌一線的作用，可能在免疫標(biāo)志物選擇和篩選標(biāo)準(zhǔn)以及方案選擇上仍有優(yōu)化的空間。但也提示免疫治療單藥在用于晚期肺鱗癌的一線治療可能力度有限，因此也有了免疫聯(lián)合方案在一線的探索。

KEYNOTE-407和IMpower131是近期報(bào)告的兩項(xiàng)針對(duì)鱗癌患者的晚期一線III期臨床研究[48,49]，均在未經(jīng)標(biāo)志物選擇的晚期肺鱗癌一線患者對(duì)比免疫治療聯(lián)合化療和標(biāo)準(zhǔn)化療。KEYNOTE-407研究中，卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合Pembrolizumab較單純化療明顯改善了生存，中位OS 15.9 個(gè)月vs11.3 個(gè)月（HR=0.64, 95%CI: 0.49-0.85,P＜0.001）。中位PFS 6.4個(gè)月vs4.8個(gè)月（HR=0.56, 95%CI:0.45-0.70,P＜0.001)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率類似，聯(lián)合組69.8%vs對(duì)照組68.2%，聯(lián)合組因不良反應(yīng)停藥的比例更高（13.3%vs6.4%）。IMpower131研究則獲得了總體陰性的研究結(jié)果。Atezolizumab聯(lián)合卡鉑/白蛋白紫杉醇對(duì)比卡鉑/白蛋白紫杉醇的OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ITT人群的中位OS為14.2個(gè)月（95%CI: 12.3-16.8）vs13.5個(gè)月（95%CI:12.2-15.1），HR=0.88（95%CI: 0.73-1.05），P=0.158,1。但是在PD-L1高表達(dá)或TC3/IC3的亞組中可見(jiàn)Atezolizumab聯(lián)合化療的OS優(yōu)勢(shì)，23.4個(gè)月（95%CI: 17.8-NE）vs10.2個(gè)月（95%CI: 7.1-17.5），HR=0.48（95%CI: 0.29-0.81），但這一亞族樣本量?jī)H有91例，謹(jǐn)慎看待陽(yáng)性結(jié)果。此外國(guó)內(nèi)的PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌的一線治療中有積極探索，Orient-12研究對(duì)比了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑對(duì)比吉西他濱/順鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究已完成入組，此外正在進(jìn)行中的類似研究包括卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對(duì)比紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究和特瑞普利單抗也在晚期NSCLC一線開(kāi)展的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療的III期研究，期待上述研究的結(jié)果為晚期鱗癌患者提供更多選擇。綜上，目前在晚期肺鱗癌一線治療免疫聯(lián)合化療的模式中，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇應(yīng)是生存最佳的治療方案。

免疫治療中除了對(duì)PD-1及PD-L1抑制劑的研究，也有CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療的探索。一項(xiàng)CTLA-4抑制劑Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對(duì)比紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的III期研究[50]顯示聯(lián)合免疫治療組的中位OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)［13.4個(gè)月vs12.4個(gè)月，HR=0.91（95%CI:0.77-1.07），P=0.25］，且聯(lián)合組TRAE發(fā)生率更高（3/4級(jí)TRAE發(fā)生率：51%vs35%；任何級(jí)別TRAE發(fā)生率：33%vs10%；導(dǎo)致治療終止的TせE發(fā)生率：28%vs7%），聯(lián)合組治療相關(guān)死亡7例，對(duì)照組僅1例。CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療未能獲得生存獲益。

雙藥免疫是另一個(gè)晚期一線聯(lián)合治療的方向。去年ESMO也報(bào)道了CheckMate 227研究中免疫聯(lián)合免疫治療一線對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療的研究結(jié)果[51]，在PD-L1≥1%的患者中，Nivolumab 3 mg/kgq2w聯(lián)合Ipilimumab 1 mg/kgq6w對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療（腺癌：培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑；鱗癌：吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑）獲得了生存獲益，中位OS 17.1個(gè)月vs14.9個(gè)月，HR=0.79（95%CI: 0.65-0.96），P=0.007，在PD-L1＜1%的患者中Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的生存仍較單純化療更優(yōu)，中位OS 17.2個(gè)月vs12.2個(gè)月，HR=0.62（95%CI:0.48-0.78），所有隨機(jī)患者中，免疫聯(lián)合免疫對(duì)比化療的生存優(yōu)勢(shì)明顯，中位OS 17.1個(gè)月vs13.9個(gè)月，HR=0.73（95%CI: 0.64-0.84），而在鱗癌亞組，免疫治療的生存獲益更為明顯，中位OS 15.0個(gè)月vs9.2個(gè)月（HR=0.62），從安全性來(lái)講，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的治療相關(guān)AE發(fā)生率略低于化療組（77%vs82%），免疫治療不良反應(yīng)以腹瀉、皮疹、乏力為主，而化療組仍以惡心、貧血、食欲降低為主。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab未來(lái)也可能成為晚期肺鱗癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

在PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA4抑制劑外的免疫治療靶點(diǎn)也在不斷探索中，IDO酶抑制劑Epacadostat分別聯(lián)合Pembrolizumab和Atezolizumab的兩項(xiàng)I期研究均已完成[52,53]，毒性可耐受，但目前尚無(wú)該藥物在NSCLC的III期研究開(kāi)展?？梢?jiàn)其他靶點(diǎn)的免疫治療探索仍然充滿挑戰(zhàn)。

綜上，晚期肺鱗癌的二線治療中，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab從療效和安全性上均優(yōu)于多西他賽，因此成為二線治療的推薦方案。Pembrolizumab為PD-L1≥1%的晚期肺鱗癌一線患者提供更多的治療選擇，在晚期鱗癌一線最優(yōu)的方案應(yīng)該是Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab未來(lái)也可能成為晚期肺鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。更多的免疫治療藥物仍在探索中。

5 展望

晚期肺鱗癌的治療中，化療仍是基石，針對(duì)特殊人群需綜合評(píng)估年齡、PS評(píng)分、器官儲(chǔ)備功能及治療意愿等選擇合適強(qiáng)度的治療方案；鱗癌的靶向治療仍在艱難的探索中，雖然FGFR TKI的探索屢屢受挫，但對(duì)于鱗癌常見(jiàn)突變的靶向治療探索仍有重要意義和價(jià)值；由于作用機(jī)制及不良反應(yīng)等原因，抗血管治療對(duì)于晚期肺鱗癌的價(jià)值更多體現(xiàn)在后線治療；仍在對(duì)肺鱗癌這樣的突變復(fù)雜、高免疫原性腫瘤，免疫治療似乎更有前景，如何利用生物標(biāo)志物精準(zhǔn)識(shí)別獲益人群、如何能使免疫治療在更廣的人群中發(fā)揮更多作用、免疫治療聯(lián)合其他治療（化療、放療、靶向治療）的協(xié)同機(jī)制如何及是否具有可行性等，這些都需要在未來(lái)的研究中深入探索。