小細(xì)胞肺癌免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的現(xiàn)狀與未來(lái)

楊雅凝 王燕

國(guó)家癌癥中心于2019年1月發(fā)布了最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告，無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌穩(wěn)居榜首。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一種起源于支氣管黏膜上皮的Kulchitsky細(xì)胞的異源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的亞型，約占肺癌的15%-20%。70%以上患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是廣泛期SCLC（extensive stage SCLC, ESSCLC）[1]，既往其一線標(biāo)準(zhǔn)治療為依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑[2,3]，但此方案預(yù)后較差，中位生存時(shí)間僅為10個(gè)月，2年生存率不足5%[4]。隨著免疫時(shí)代的到來(lái)，SCLC也迎來(lái)了治療的變革。

程序性死亡受體-1（programmed cell death 1, PD-1）及程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制劑是目前的研究熱點(diǎn)。PD-1和PD-L1結(jié)合可通過(guò)募集酪氨酸磷酸酶（SHP-1和SHP-2）抑制T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)T細(xì)胞活性并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而起到免疫抑制作用[5]。因此有效地阻斷PD-1/PD-L1可恢復(fù)T細(xì)胞功能，使抗腫瘤應(yīng)答正?；?。根據(jù)CheckMate032研究和KEYNOTE-028/158研究結(jié)果，Nivolumab（納武利尤單抗）[6]和Pembrolizumab（帕博利珠單抗）[7]相繼被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于ES-SCLC患者的二線及二線以上治療。IMpower133及CASPIAN研究在ES-SCLC患者一線治療中均取得了總生存期（overall survival, OS）的突破性進(jìn)展，由此FDA批準(zhǔn)PD-L1單克隆抗體Atezolizumab（阿特珠單抗）[8]及Durvalumab（德瓦魯單抗）[9]與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于ES-SCLC患者的一線治療。但是，在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)中，KEYNOTE-064研究沒有取得令人滿意的結(jié)果。盡管實(shí)驗(yàn)組的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）明顯提高，但是OS沒有得到明顯改善。

無(wú)論免疫單藥治療還是免疫聯(lián)合治療，SCLC患者可從中得到不同程度的獲益。但是免疫治療仍然存在一定的局限性。接受免疫單藥或免疫聯(lián)合化療組的患者通常是在治療的3個(gè)月-6個(gè)月后才能從中明顯獲益，因此如何優(yōu)化治療人群，讓患者更早地從免疫單藥治療或免疫聯(lián)合治療中獲益以及如何尋找可靠的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)成為精準(zhǔn)治療背景下亟待解決的問(wèn)題。本文將主要對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療SCLC患者療效預(yù)測(cè)的相關(guān)研究及未來(lái)潛在的發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 基于腫瘤本身的檢測(cè)

1.1 PD-L1的表達(dá)水平 PD-L1蛋白表達(dá)的高低對(duì)免疫治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中已經(jīng)得到了驗(yàn)證。CheckMate 057[10]、KEYNOTE-010[11]及POPLAR研究[12]的亞組分析均提示，高表達(dá)PD-L1的患者在免疫治療中獲益較多。但現(xiàn)有研究尚無(wú)法充分證明PD-L1蛋白表達(dá)的高低與SCLC免疫治療療效的相關(guān)性。KEYNOTE系列研究如KEYNOTE-028、KEYNOTE-158研究表明，根據(jù)PD-L1蛋白的表達(dá)水平情況，研究者可篩選出接受Pembrolizumab獲益的SCLC患者[7]。但是其他的結(jié)果卻與此不同。無(wú)論是IMpower133及CASPIAN研究結(jié)果，還是CheckMate032研究，均提示PD-L1表達(dá)水平與試驗(yàn)組療效并無(wú)相關(guān)性[6,9,13]。以上不同的研究結(jié)果可能是由于SCLC患者的PD-L1表達(dá)較低（10%-40%）[6,14,15]，IMpower133研究及CASPIAN研究中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1＞1%）的患者比例均在6%左右，所以研究結(jié)果的差異可能是因?yàn)檩^少的陽(yáng)性樣本量所致。今后的研究可能需要納入更多的SCLC患者，進(jìn)一步探索PD-L1表達(dá)水平與免疫療效之間的相關(guān)性。

目前對(duì)于PD-L1的檢測(cè)也有一定的爭(zhēng)議。一方面，目前FDA批準(zhǔn)用于檢測(cè)PD-L1的抗體主要包括22C3、28-8、SP142及SP263，前兩者對(duì)應(yīng)Dako診斷平臺(tái)而后兩者則對(duì)應(yīng)Ventana診斷平臺(tái)，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的截?cái)嘀刀x各不相同。近幾年國(guó)際上已有不少研究評(píng)估不同抗體檢測(cè)的一致性，2017年評(píng)估這4種抗體一致性的藍(lán)印計(jì)劃（The Blueprint Project）的I期結(jié)果顯示，22C3、28-8及SP263的檢測(cè)結(jié)果較為相似，具有可交換性，而SP142檢測(cè)的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性百分比則較低[16]。另一方面，有研究[17]顯示，對(duì)于有多個(gè)病灶的肺癌患者而言，不同病灶的PD-L1表達(dá)情況有所差異，換言之腫瘤的異質(zhì)性決定了以少量細(xì)胞樣本代表整體是有失偏頗的。綜上，PD-L1仍有待進(jìn)一步的研究評(píng)估，目前尚不足以成為SCLC可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1.2 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB） TMB即所評(píng)估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生替換、插入、缺失突變的數(shù)量。突變的產(chǎn)生有利于T細(xì)胞的識(shí)別，從而激活免疫應(yīng)答，因此可在一定程度上反映療效。該指標(biāo)目前已被FDA批準(zhǔn)可以用于泛瘤種免疫治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往研究[18]表明，SCLC較NSCLC具有更高的TMB：平均約為7.37 mut/Mb。既往NSCLC研究中，無(wú)論是組織TMB（tissue-based TMB, tTMB）還是血液TMB（blood-based TMB, bTMB）在免疫單藥療效的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但是在免疫聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)能力仍需進(jìn)一步探討。Nature Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)驗(yàn)證性研究[19]將OAK研究及POPLAR研究的bTMB與tTMB進(jìn)行配對(duì)比較，兩者呈相關(guān)關(guān)系（rs=0.64, 95%CI: 0.56-0.71），敏感性為64%，特異性為88%。但是在SCLC的研究中，關(guān)于TMB的探索相對(duì)匱乏，且結(jié)果不盡一致。

在CheckMate032研究中，401例患者中有211例接受了組織的全外顯子測(cè)序，并按TMB表達(dá)高低分為低表達(dá)（0 mut/Mb-143 mut/Mb）、中表達(dá)（143 mut/Mb-247 mut/Mb）及高表達(dá)（≥248 mut/Mb）三組，無(wú)論在Nivolumab單藥組還是聯(lián)合Ipilimumab治療組，高TMB表達(dá)組均表現(xiàn)出更佳的結(jié)局：在客觀緩解率（objective response rate, ORR）方面，單藥治療組中高、中、低三組分別為21.3%、6.8%及4.8%；在聯(lián)合治療中ORR則分別為46.2%、16.0%及22.2%；PFS和OS也得到了顯著改善，尤其是在聯(lián)合組中更為明顯，OS達(dá)到了22個(gè)月[20]。然而在IMpower133研究中，TMB的療效預(yù)測(cè)效果欠佳。IMpower133研究將bTMB作為療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物，將截?cái)嘀刀x為10 mut/Mb和16 mut/Mb，遺憾的是，分析顯示bTMB與ORR、PFS、OS等無(wú)關(guān)[8]。盡管以上兩項(xiàng)研究的TMB分別來(lái)源于組織和血液，但是結(jié)果差異更多可能是由于研究人群接受的治療分別是免疫單藥和免疫聯(lián)合治療。所以如何進(jìn)一步優(yōu)化TMB的算法，使其可以區(qū)分免疫聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)人群是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

近期有一篇研究[21]通過(guò)優(yōu)化TMB的算法，進(jìn)而探索低頻TMB與免疫單藥治療的療效預(yù)測(cè)相關(guān)性，研究結(jié)果顯示低頻TMB與免疫單藥的療效關(guān)系密切。同時(shí)，另一篇回顧性研究[22]提示低頻TMB與化療治療的療效也有相關(guān)性。盡管以上均是在NSCLC中進(jìn)行的探索，目前尚無(wú)關(guān)于SCLC方面的研究結(jié)果，但是低頻TMB與SCLC之間的相關(guān)性在未來(lái)的研究中可以進(jìn)一步探索與分析。

表 1 PD-1/PD-L1抑制劑治療SCLC相關(guān)臨床試驗(yàn)中PD-L1情況Tab 1 Summary of PD-L1 expression in clinical trials of SCLC patients received PD-1/PD-L1 inhibitors

1.3DDR基因 DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response,DDR）通路的受損被認(rèn)為是預(yù)測(cè)鉑敏感性的生物標(biāo)記物。2019年ASCO上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，具有DDR基因突變的晚期NSCLC患者具有更好的免疫療效。此研究中共招募468例接受免疫治療的患者，DDR陽(yáng)性定義為具有致病性DDR改變的病例，共有74例。DDR陽(yáng)性組的TMB中位值明顯高于陰性組（12.1 mut/Mbvs9.8 mut/Mb,P=0.007），且具有明顯更高的ORR（31.1%vs19.1%,P=0.03）和PFS（16.3個(gè)月vs9.8個(gè)月，P=0.009）[23]。另外一項(xiàng)研究[24]分析了TCGA及ICGC數(shù)據(jù)庫(kù)包括29個(gè)瘤種在內(nèi)的DDR通路基因、TMB及新抗原數(shù)據(jù)，探究DDR與TMB及新抗原的關(guān)系，并納入接受免疫治療的NSCLC及黑色素瘤患者來(lái)驗(yàn)證DDR與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明≥2條DDR通路的共突變是TMB的良好替代指標(biāo)，并能在一定程度上反映臨床療效。近期韓國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)166例SCLC患者進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SCLC的DDR通路改變與TMB相關(guān)，尤其是雙鏈DNA斷裂（double-strand breaks, DSB）和單鏈DNA斷裂（single-strand breaks, SSB）與高TMB呈正相關(guān)[25]。DDR基因是另一新興的潛在生物標(biāo)記物，考慮其與TMB的高度相關(guān)性，能否在未來(lái)的臨床應(yīng)用中優(yōu)化或替代TMB檢測(cè)也有待進(jìn)一步的考證。

1.4 其他突變基因情況 既往研究[18,26-28]顯示，SCLC中最常見的突變基因?yàn)門P53（77%-94%）、RB1（31%-79%），緊隨其后的則為MYC家族、SOX2、FGFR的基因擴(kuò)增，關(guān)于PI3K/AKT/mTOR通路的突變也并不罕見。上述基因在多個(gè)層面影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、凋亡等多個(gè)過(guò)程，因此近年來(lái)有研究探索SCLC的突變基因與其預(yù)后的關(guān)系。美國(guó)一項(xiàng)納入了50例一線接受化療的SCLC患者的回顧性研究[29]顯示，RB1基因突變患者擁有更好的生存獲益，兩組的mOS分別為11.7個(gè)月和9.1個(gè)月（P=0.04），mPFS分別為11.2個(gè)月和8.6個(gè)月（P=0.06）。而MYC突變、PI3K/AKT/mTOR通路的突變則與較差的生存預(yù)后相關(guān)[30,31]。一項(xiàng)共納入了220例接受化療或放化療的SCLC患者的回顧性研究[32]提示TP53基因突變陽(yáng)性的局限期SCLC患者生存預(yù)后較差（mOS：15.3個(gè)月vs20.1個(gè)月；mPFS：7.7個(gè)月vs9.2個(gè)月），PI3K/AKT/mTOR基因突變也表現(xiàn)出了同樣的趨勢(shì)（mOS：4.6個(gè)月vs9.4個(gè)月；mPFS：2.9個(gè)月vs4.8個(gè)月）。現(xiàn)有的研究提示SCLC的基因突變對(duì)于化療或放化療療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但遺憾的是，目前尚無(wú)研究報(bào)道免疫治療中療效和突變基因的關(guān)系，期待未來(lái)的研究可以進(jìn)一步地深入該領(lǐng)域。

2 腫瘤微環(huán)境的檢測(cè)

2.1 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte,TIL） TIL是腫瘤免疫微環(huán)境中的重要組成部分，環(huán)境中TILs的主要組成部分是CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞、CD4+輔助性淋巴細(xì)胞及CD4+調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞。2017年Nature上發(fā)表的一篇綜述提出根據(jù)CD8+T細(xì)胞將免疫表型分為免疫炎癥型、免疫豁免型及免疫沙漠型三種[33]。在一項(xiàng)Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療SCLC的II期臨床試驗(yàn)中，共納入了14例可評(píng)估的患者，其中9例表現(xiàn)為免疫豁免型，3例表現(xiàn)為免疫炎癥型，2例表現(xiàn)為炎癥沙漠型。由此可見，SCLC以免疫豁免型為主，而免疫治療藥物更傾向于在CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)的免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用[34,35]。幾項(xiàng)回顧性研究均探索了CD8+TIL密度與預(yù)后的關(guān)系：一項(xiàng)研究[36]共納入了56例SCLC術(shù)后患者，其中42例呈CD8+TIL高密度，結(jié)果分析顯示高CD8+TIL密度與總生存期呈正相關(guān)關(guān)系（HR=0.429,P=0.008）。另一項(xiàng)近期發(fā)表在Journalof Thoracic Oncology上的研究[37]則對(duì)比了23例總生存期＞4年的SCLC患者和18例總生存期≤2年患者的TIL，結(jié)果同樣顯示CD8+TIL密度是改善SCLC總生存期和無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。TIL的預(yù)測(cè)價(jià)值不僅在SCLC中嶄露頭角，在其他瘤種中也展現(xiàn)了一定的作用。Geng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受Nnivolumab治療的NSCLC患者，PD-1表達(dá)陰性的CD8+TIL數(shù)量與免疫療效呈正相關(guān)。在黑色素瘤中，CD8+TIL的豐度可預(yù)測(cè)對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)[39]。隨著免疫治療研究的深入，科學(xué)家們對(duì)免疫微環(huán)境的關(guān)注逐步提高，而TIL作為抗擊腫瘤的主力軍，其重要性不言而喻，但是目前關(guān)于TIL在SCLC中的研究主要局限在小樣本的回顧性研究中，以后尚需更多的樣本或前瞻性研究進(jìn)一步確證其預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 PD-L1表達(dá)部位 目前對(duì)于PD-L1的評(píng)估和樣本來(lái)源也有所爭(zhēng)議。一項(xiàng)關(guān)于Pembrolizumab用于ES-SCLC維持治療的II期臨床研究[40]顯示，在SCLC中，PD-L1在間質(zhì)中的表達(dá)遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞內(nèi)。如在一項(xiàng)納入了104例I期-III期SCLC的研究[41]中，腫瘤細(xì)胞和TIL上PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的比例分別為25%和40%。Rivalland等[42]的另一項(xiàng)研究中這一比例則相差更多，腫瘤細(xì)胞和TIL的表達(dá)陽(yáng)性率分別為18%和67%。Zimmermann等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)瘤種中，TIL高表達(dá)PD-L1的腫瘤對(duì)Atezolizumab有反應(yīng)。此外，綜合比例得分（composite proportion score, CPS）同時(shí)結(jié)合了腫瘤細(xì)胞及免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況，呈現(xiàn)出與應(yīng)答更佳的相關(guān)性。

2.3 其他 調(diào)節(jié)性T（regulatory T, Treg）細(xì)胞可以抑制其他T細(xì)胞的活化、增殖和效應(yīng)。過(guò)多的Treg細(xì)胞可能導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能的失活從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究報(bào)道在SCLC腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)了FOXP3+T細(xì)胞，并且比例較高的患者生存預(yù)后較差[44]，阻斷與Treg細(xì)胞誘導(dǎo)相關(guān)的IL-15可減弱其抑制作用。髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）是具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，可以通過(guò)多種途徑介導(dǎo)免疫逃逸和免疫耐受。在一項(xiàng)納入了41例局限期SCLC患者的臨床試驗(yàn)中，研究了MDSC對(duì)p53腫瘤疫苗反應(yīng)的影響，試驗(yàn)中應(yīng)用了全反式維甲酸使MDSC數(shù)量下降2倍以上，實(shí)驗(yàn)組中有41.7%對(duì)疫苗產(chǎn)生了免疫應(yīng)答，而這一比例在對(duì)照組中僅為20%[45]。另一項(xiàng)回顧性研究[46]則探索了SCLC患者中MDSC的數(shù)量、密度和臨床預(yù)后的關(guān)系，這也是首個(gè)證實(shí)MDSC與SCLC患者的臨床結(jié)局呈負(fù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。綜上，Treg細(xì)胞及MDSC均被證實(shí)對(duì)免疫治療產(chǎn)生影響，由此可見腫瘤微環(huán)境的重要性。腫瘤微環(huán)境是正向與負(fù)向多重因素相互交融、彼此作用的場(chǎng)所，相關(guān)的研究應(yīng)該綜合、全面地反映其真實(shí)情況。故多色免疫組化等檢測(cè)手段可以進(jìn)一步應(yīng)用到該領(lǐng)域，全面且深入探索其預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 循環(huán)標(biāo)志物的檢測(cè)

3.1 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC） CTC指自發(fā)或因診療操作脫離原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶的具有高活力、高轉(zhuǎn)移潛能，進(jìn)入外周血液循環(huán)的一類腫瘤細(xì)胞。CTCs是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑，也是腫瘤篩查、診斷、預(yù)后、療效評(píng)估的重要標(biāo)記物。有研究[47]表明，當(dāng)影像學(xué)可檢測(cè)的結(jié)節(jié)性病變癌癥病灶直徑＞1 cm時(shí)，肺癌患者外周血液中已經(jīng)可以檢測(cè)到CTCs。既往研究[48,49]證實(shí)CTC在接受放、化療的SCLC患者中具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是目前尚無(wú)CTC在接受免疫治療的SCLC患者的療效預(yù)測(cè)研究。

目前CTC在免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值主要集中在其他瘤種的相關(guān)研究。在一項(xiàng)納入了35例接受PD-1抑制劑IBI308治療的實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)[50]中，研究發(fā)現(xiàn)CTC數(shù)目的動(dòng)態(tài)變化可以預(yù)測(cè)免疫治療療效，在11例臨床獲益的患者中，有73%的患者CTC數(shù)目減少，而在進(jìn)展的患中有89%的患者CTC數(shù)量升高。此外，研究還進(jìn)一步對(duì)CTC上PD-L1表達(dá)水平與免疫治療療效預(yù)測(cè)之間的關(guān)系展開研究，研究者根據(jù)CTC的PD-L1表達(dá)情況分為陰性、低、中、高四組，高表達(dá)組的疾病控制率（58%）遠(yuǎn)高于其他組（14%）。另一項(xiàng)意大利的研究[51]則納入了24例接受Nivolumab治療的IV期NSCLC患者，在基線、治療3個(gè)月及6個(gè)月分別對(duì)表達(dá)PD-L1的CTC進(jìn)行評(píng)估，該研究發(fā)現(xiàn)，在接受治療6個(gè)月后，CTC上PD-L1表達(dá)轉(zhuǎn)陰的患者具有較好的臨床獲益，而持續(xù)陽(yáng)性的患者預(yù)后則較差，提示CTC持續(xù)表達(dá)PD-L1可能促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。與組織標(biāo)本相比而言，外周血標(biāo)本更易獲得，且對(duì)患者的創(chuàng)傷更小，因此具有一定的發(fā)展前景，但是由于CTCs的檢測(cè)方法要求較高，且目前尚無(wú)統(tǒng)一的截?cái)嘀?，所以CTCs在免疫治療中的研究仍需要進(jìn)一步探索。

3.2 循環(huán)腫瘤DNA（circulating cell-free tumor DNA,ctDNA） ctDNA是指由腫瘤脫落入循環(huán)系統(tǒng)的DNA片段。由于SCLC的快速進(jìn)展并隨著早期血行傳播的高轉(zhuǎn)移性，因此在SCLC患者中極易檢測(cè)到ctDNA。一項(xiàng)研究[52]對(duì)SCLC患者的組織標(biāo)本、外周血標(biāo)本應(yīng)用高通量目標(biāo)基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)行深度測(cè)序。結(jié)果顯示94%腫瘤DNA來(lái)源的體細(xì)胞突變都可以在ctDNA中檢測(cè)出。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，治療前ctDNA主克隆豐度較高的患者相比低于平均值的患者而言預(yù)后較差（PFS：5.3個(gè)月vs10.0個(gè)月，P=0.002）。該研究進(jìn)一步地對(duì)比了不同時(shí)期的ctDNA和影像學(xué)檢查結(jié)果，ctDNA水平的動(dòng)態(tài)變化與影像學(xué)上病灶大小密切相關(guān)。由于ctDNA的時(shí)效性及獲得性均優(yōu)于組織標(biāo)本，因此也為SCLC預(yù)后提供了新的生物標(biāo)記物的選擇。

3.3 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR） NLR是反映抗腫瘤炎性的標(biāo)記物，由于其便捷性及覆蓋廣等特點(diǎn)，在近年引起了學(xué)者們的關(guān)注。一項(xiàng)納入了20項(xiàng)研究[53]共21個(gè)結(jié)果包括5,141患者的meta分析探索了NLR對(duì)于SCLC的生存預(yù)測(cè)作用，結(jié)果顯示治療前高NLR與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（PFS: HR=1.55, 95%CI:1.27-1.88,P＜0.000,1;I2=0%; OS: HR=1.40, 95%CI: 1.26-1.55,P＜0.000,01;I2=64%）。在今年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)上，俄亥俄州立大學(xué)的一項(xiàng)研究[54]入組了78例晚期NSCLC免疫治療的患者，結(jié)果顯示治療前NLR≥5的患者中位OS為10.7個(gè)月，而NLR＜5的患者則為46.1個(gè)月。研究者進(jìn)一步觀察了基線NLR與PD-L1表達(dá)的相關(guān)性，基線NLR＜5和NLR≥5患者的PD-L1腫瘤比例評(píng)分中位數(shù)分別為60%和20%。綜上，NLR對(duì)免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值已初露鋒芒，但是目前的研究也多集中在回顧性分析，所以后期前瞻性研究可以進(jìn)一步證實(shí)其預(yù)測(cè)價(jià)值。

4 小結(jié)與展望

PD-1/PD-L1等免疫抑制劑給SCLC患者帶來(lái)新的希望。然而，不論是在IMpower133亦或是CASPIAN研究，均能發(fā)現(xiàn)在其生存曲線的前6個(gè)月，治療組與安慰機(jī)組非常接近，甚至有交叉的趨勢(shì)，這便提示我們篩選受益群體的重要性。SCLC免疫治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)探索仍在初始階段。PD-L1表達(dá)水平在SCLC中較低的陽(yáng)性率可能會(huì)影響它對(duì)SCLC患者免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。TMB的預(yù)測(cè)價(jià)值主要體現(xiàn)在免疫單藥方面，然而免疫聯(lián)合治療是ES-SCLC患者的主要一線選擇，所以未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步優(yōu)化TMB的算法并使之更好地區(qū)分免疫聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)人群。其他的預(yù)測(cè)指標(biāo)，如DDR、TIL等都被認(rèn)為是非常有前景的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，值得進(jìn)一步地研究驗(yàn)證與考究。雖然目前對(duì)于循環(huán)標(biāo)志物在SCLC中應(yīng)用的研究尚少，但是鑒于其他瘤種的報(bào)道及其便利性、技術(shù)的可操作性強(qiáng)，循環(huán)標(biāo)志物也具有一定的研究前景。SCLC以免疫豁免型為主，對(duì)免疫單藥治療反應(yīng)不佳，免疫聯(lián)合治療是SCLC的主要治療手段，單一的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)也許并不是最優(yōu)解。通過(guò)動(dòng)態(tài)組合策略或建立預(yù)測(cè)模型，綜合應(yīng)用多個(gè)平臺(tái)一起實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫治療最佳療效的預(yù)測(cè)也許將是未來(lái)前進(jìn)的方向。綜上，尋找最佳的免疫治療療效的預(yù)測(cè)標(biāo)記物任重而道遠(yuǎn)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，SCLC患者可在精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)“開路”下，得到更高效的免疫治療。