宮頸癌患者血清Hmga1 CK19及CA125水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系研究

康永軍， 李 敏 ， 張曉慧， 李慧蓉

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科， 安徽 合肥 230022)

作為最常見的婦科惡性腫瘤之一，目前，我國(guó)宮頸癌(cervical cancer)的發(fā)生率和死亡率約占世界范圍的30%。且隨著國(guó)內(nèi)廣大女性生活方式、習(xí)慣的改變、工作生活壓力的增大，以及性傳播疾病的增加，宮頸病變篩查技術(shù)得到普及，宮頸癌的診斷率不斷增加，且呈年輕化趨勢(shì)[1]。宮頸癌是由多因素、多階段逐漸發(fā)展的一個(gè)生物學(xué)過(guò)程，故及時(shí)診斷宮頸癌及評(píng)估病情嚴(yán)重程度對(duì)本病的預(yù)防與治療至關(guān)重要。近年來(lái)，已陸續(xù)有研究[2,3]表明，高遷移率蛋白a1(high mobility protein a1，Hmga1)、細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin，CK)19及糖類抗原(Carbohydrate antigen，CA)125等腫瘤標(biāo)志物與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但對(duì)于評(píng)估其與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究尚較少，為此，本研究回顧性分析70例宮頸癌患者的臨床資料，進(jìn)一步明確血清中Hmga1、CK19及CA125水平與宮頸癌病情嚴(yán)重程度相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：全部病例資料來(lái)源于2019年1月至2019年6月于我院確診的70例宮頸癌患者(宮頸癌組)，年齡32～72(52.72±8.95)歲，體重42～65(55.00±6.76)kg，孕次0～4(2.27±0.45)次，KPS評(píng)分34～76(58.88±10.15)分，腫瘤直徑0.8～8(4.25±0.89)cm，病理類型包括鱗癌47例、腺癌23例，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)[4]確定的臨床分期及分化程度包括Ⅰ期(Ia、Ⅰb)15例、Ⅱ期(Ⅱa、Ⅱb)24例、Ⅲ期(Ⅲa、Ⅲb)18例、Ⅳ期(Ⅳa、Ⅳb)13例以及高分化22例、中分化28例、低分化20例，其中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者28例。同時(shí)，收集同期在我院行婦科腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)的40例宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)患者(癌前病變組)及30例健康女性(對(duì)照組)的臨床資料，癌前病變組患者年齡28～69(50.77±9.36)歲，體重44～64(54.54±8.17)kg，孕次0～4(2.33±0.58)次。對(duì)照組年齡26～72歲，平均(53.22±8.48)歲，體重42～65(56.05±8.27)kg，孕次0～4(2.50±0.84)次。宮頸癌組、癌前病變組及對(duì)照組在年齡、體重、孕次比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查結(jié)果確診，以《婦產(chǎn)科診斷病理學(xué)》(2010年)[5]中CIN或?qū)m頸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)為診斷依據(jù)。

1.3病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，為首次發(fā)病或確診；②年齡>20歲；③入院前未接受相關(guān)藥物治療及放化療干預(yù)；④臨床資料、病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)估存活時(shí)間<3個(gè)月；②合并其他婦科腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌等)及其他惡性腫瘤(如食管癌、肺癌、頭頸部癌等)；③有腫瘤復(fù)發(fā)及新發(fā)癌證據(jù)；④確診的急性生殖道炎癥等相關(guān)疾病；⑤處于妊娠或哺乳期。

1.4血清指標(biāo)檢測(cè)方法:所有研究對(duì)象均抽取清晨空腹靜脈血4mL，不抗凝，于室溫下靜置，2500轉(zhuǎn)/min離心10min處理(B160A臺(tái)式離心機(jī)離心半徑為15cm)，分離血清。Immage800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司)進(jìn)行檢測(cè)，血清中Hmga1、CK19采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，CA125采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，具體步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1各組血清中Hmga1、CK19及CA125水平比較：血清中Hmga1、CK19及CA125水平比較，宮頸癌組>癌前病變組>對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清Hmga1 CK19及CA125水平比較

2.2血清中Hmga1、CK19及CA125水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系：宮頸癌組中，不同腫瘤直徑、病理類型患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，而臨床分期Ⅲ～Ⅳ期患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期者，中低分化患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明顯高于高分化者，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清中Hmga1 CK19及CA125水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系

3 討 論

雖然近年來(lái)宮頸癌的早期篩查手段不斷得到更新，如陰道鏡、宮頸刮片及人乳頭瘤病毒(HPV)DNA檢測(cè)等，此病的早期診斷、預(yù)防及治療均較以往大幅改善，但對(duì)于病情程度嚴(yán)重的患者而言，預(yù)后差異并未縮小，尤其是目前針對(duì)宮頸癌的常規(guī)手術(shù)及放化療仍存在一定局限性，中晚期患者的5年生存率仍較低，預(yù)后不良的患者大多死于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[6]。因此，尋找能夠有效評(píng)估宮頸癌患者病情嚴(yán)重程度的手段對(duì)于確定針對(duì)性治療方案、控制腫瘤進(jìn)展及改善預(yù)后有重要意義。臨床學(xué)者[7]認(rèn)為，在腫瘤發(fā)展的早期，通常影像學(xué)還未能檢出病灶或明確診斷時(shí)，血液中的部分腫瘤標(biāo)志物如Hmga1、CK19、CA125等已有不同程度的改變。同時(shí)，鑒于CIN是一種與宮頸細(xì)胞浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的癌前病變，本研究以CIN患者(癌前病變組)、健康女性(對(duì)照組)作為參照，分析宮頸癌患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平，結(jié)果顯示血清中Hmga1、CK19及CA125水平比較，宮頸癌組>癌前病變組>對(duì)照組，差異有顯著性，表明患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平顯著升高可初步作為評(píng)估宮頸癌病情的血清指標(biāo)。

Hmga1為非組蛋白的染色質(zhì)相關(guān)蛋白之一，通常在分化成熟的正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，在胚胎發(fā)育與快速增長(zhǎng)細(xì)胞中可見Hmga1高表達(dá)，而在腫瘤進(jìn)展中，細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化時(shí)Hmga1的表達(dá)進(jìn)一步升高。文獻(xiàn)[8]指出，Hmga1可通過(guò)多種途徑調(diào)控腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲密切相關(guān)，如當(dāng)敲除RNA片段中的HPV E6/E7時(shí)，Hmga1表達(dá)受到破壞，提示其與HPV的復(fù)制有相互促進(jìn)作用。Akhter[9]等的試驗(yàn)應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Hmga1蛋白在宮頸癌中表達(dá)顯著增高。譚文福[10]等的薈萃分析顯示與健康對(duì)照組比較，宮頸癌組患者血清Hmga1蛋白水平明顯升高，且與宮頸癌患者的FIGO分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著性相關(guān)。

CK蛋白是上皮細(xì)胞和上皮來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞中間絲的組成成分，其起源于上皮細(xì)胞。CK蛋白以CK19的應(yīng)用及研究最為廣泛，作為存在于單層上皮及其起源的腫瘤細(xì)胞中的CK蛋白，CK19幾乎可在所有上皮類腫瘤及部分非上皮類腫瘤中檢出，而通常淋巴結(jié)中無(wú)CK19的表達(dá)。李英[11]等的研究應(yīng)用具有較高靈敏度的qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)宮頸癌患者根治術(shù)術(shù)前、術(shù)后患者外周血CK19 mRNA表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CK19 mRNA陽(yáng)性表達(dá)與宮頸癌術(shù)前病理特征及高危因素相關(guān)，且術(shù)后30d CK19 mRNA陽(yáng)性表達(dá)者均為術(shù)前陽(yáng)性表達(dá)者，由此認(rèn)為CK19可能作為預(yù)測(cè)宮頸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后的指標(biāo)。楊琳琳[12]等的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中CK19 mRNA升高與宮頸癌患者腫瘤細(xì)胞深肌層浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.031，0.027)相關(guān)。

CA125是一種與體腔上皮組織有關(guān)的表面糖蛋白，也是最初提取于卵巢癌細(xì)胞系的抗原，目前被認(rèn)為是卵巢癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌等有診斷價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，作為一種高分子糖蛋白，其主要分布于間皮細(xì)胞、米勒管上皮的健康細(xì)胞以及這些組織產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞表面，故屬于膜抗原。郁平[13]等的報(bào)道得出卵巢癌患者血清CA125明顯升高，分析原因認(rèn)為隨著腫瘤病灶體積的增大，病理分級(jí)增高，肌肉浸潤(rùn)加深以及逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)活躍，促使腫瘤細(xì)胞播撒范圍擴(kuò)大，逐漸可轉(zhuǎn)移其他組織，最終導(dǎo)致CA125分泌增加和體循環(huán)的CA125濃度升高。張蕾[14]等的報(bào)道顯示CA125聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物如鱗狀細(xì)胞癌抗原、癌胚抗原可提高宮頸癌的臨床診斷效能。王金華[15]等的報(bào)道顯示隨著腫瘤脈管轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)深度的增加，宮頸癌患者血清中CA125陽(yáng)性率越高，且血清CA125水平升高更易發(fā)生于已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。

本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組中，血清中Hmga1、CK19及CA125水平比較，Ⅲ～Ⅳ期患者明顯高于Ⅰ～Ⅱ期者，中低分化患者明顯高于高分化者，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移者，證實(shí)宮頸癌患者血清中Hmga1、CK19及CA125水平與患者臨床分期、分化程度、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與上述報(bào)道相關(guān)論點(diǎn)一致，故臨床篩查工作中可考慮將血清Hmga1、CK19及CA125納入監(jiān)測(cè)范圍。