米力農(nóng)治療糖尿病心臟病的臨床療效及其對患者心肌收縮力和氧供的影響

溫連安，盧奕，朱雷，張文穎

近年隨著社會和經(jīng)濟的迅速發(fā)展，人們生活水平逐漸提高，糖尿病發(fā)病率呈逐年升高趨勢，而糖尿病并發(fā)癥尤其是心血管疾病可嚴重降低患者的生活質(zhì)量［1］。糖尿病心臟病（diabetic cardiomyopathy，DC）是糖尿病患者最常見的一種嚴重并發(fā)癥［2］，70%～80%的糖尿病患者死于該并發(fā)癥［3］。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，DC的發(fā)病機制可能與患者機體胰島素功能異常有關(guān)［4］，DC可導致患者血糖持續(xù)升高及細胞膜上正常脂蛋白成分發(fā)生改變，致使膜彈性降低，且葡萄糖滲入紅細胞后可使血紅蛋白糖基化，造成紅細胞膜僵硬，最終形成動脈硬化，導致患者心肌收縮力下降［5-6］，在此過程中，紅細胞代謝異常，致使其輸送營養(yǎng)物質(zhì)和氧的功能降低，進而導致局部器官缺血缺氧，引發(fā)機體氧輸送（DO2）平衡失調(diào)［7］。

DC患者主要臨床表現(xiàn)為血糖異常、心絞痛、心律失常等，嚴重者可發(fā)生猝死［8］。因此，及時改善患者心肌收縮力和DO2平衡對防治DC及其他糖尿病血管并發(fā)癥具有重要作用。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制磷酸二酯酶而提高心肌細胞中磷酸腺苷濃度［9］，進而強化心肌收縮力，增加心排血量（CO），降低心臟負荷，從而改善患者心功能［10］；另外，米力農(nóng)還具有血管擴張及強心的作用［11］。本研究旨在探討米力農(nóng)治療DC的臨床療效及其對患者心肌收縮力和氧供的影響，以為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院2018年9月—2019年9月收治的DC患者74例，均符合《糖尿病性心臟病的診斷》［12］中的DC診斷標準。納入標準：（1）病例資料完整；（2）既往有糖尿病病史；（3）超聲心動圖檢查示左心室擴大、心臟舒張或收縮功能減退。排除標準：（1）肝腎功能不全者；（2）合并精神障礙或意識不清楚者；（3）病態(tài)竇房綜合征者；（4）合并其他嚴重疾病者。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和研究組，各37例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20023370）治療，500 mg/次，口服，1次/d。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上采用米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H10970051）0.3 mg/kg+5% 葡萄糖注射液 50 ml，以 0.2 μg· kg-1·min-1的速度注射。兩組患者均以5 d為1個療程，每個月治療1個療程，共持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 空腹血糖 分別于治療前及治療后3、6個月抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml，注入生化專用管內(nèi)，3 000 r/min離心10 min（離心半徑15 cm），分離血清。采用氧化酶法檢測空腹血糖。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 NYHA心功能分級 比較兩組患者治療6個月后NYHA心功能分級。NYHA心功能分級標準為：Ⅰ級：患者日?；顒恿坎皇芟拗?，一般體力活動并不會導致過度疲勞、心悸、氣促或心絞痛；Ⅱ級：患者日常體力活動輕度受，休息時無自覺癥狀，一般體力活動可引起過度疲勞、心悸、氣促或心絞痛；Ⅲ級：患者體力活動明顯受限，休息時無自覺癥狀，但小于一般體力活動量即可引起過度疲勞、心悸、氣促或心絞痛；Ⅳ級：患者不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也可出現(xiàn)心力衰竭癥狀，體力活動后加重［13］。

1.3.3 臨床療效 采用NYHA心功能分級及患者癥狀及體征綜合評價兩組患者臨床療效。顯效：患者治療后6個月臨床癥狀及體征（呼吸困難、肺部濕啰音）基本消失，空腹血糖＜6.66 mmol/L，NYHA心功能分級改善超過2級；有效：患者治療后6個月呼吸困難有所改善，肺部濕啰音減少，空腹血糖為6.66～8.32 mmol/L，NYHA心功能分級改善超過1級；無效：患者治療后6個月臨床癥狀、空腹血糖及NYHA心功能分級均無明顯改變［14］。

1.3.4 心肌收縮力指標 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測量兩組患者治療前、治療后6個月心肌收縮力指標，包括CO、心臟每搏量（SV）、心臟指數(shù)（CI）、左心室射血分數(shù)（LVEF），各指標計算方法參考文獻［14］。

1.3.5 DO2比較兩組患者治療前及治療后6個月DO2?；颊哂隗w外循環(huán)（CPB）前肝素化后10 min、CPB開始后10 min、開放主動脈心臟復跳10 min時分別抽取橈動脈、頸內(nèi)靜脈血0.5 ml，應(yīng)用I-START便攜式血氣分析儀測定血色素值（Hb）、動脈血氧飽和度（SaO2）和動脈血氧分壓（PaO2），計算DO2。DO2=（Hb×1.36×SaO2+PaO2×0.003 1）×CI。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件（美國IBM公司）進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 空腹血糖 兩組患者治療前空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后3、6個月空腹血糖低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 NYHA心功能分級 研究組患者治療后6個月NYHA心功能分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=-2.283，P=0.022，見表3）。

2.3 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=2.327，P=0.020，見表4）。

2.4 心肌收縮力指標 兩組患者治療前CO、SV、CI、LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后6個月CO、SV、CI、LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 DO2兩組患者治療前DO2比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后6個月DO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表6）。

表2 兩組患者治療前后空腹血糖比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of FBG between the two groups before and after treatmnet

表2 兩組患者治療前后空腹血糖比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of FBG between the two groups before and after treatmnet

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個月 治療后6個月對照組 37 12.3±1.0 10.5±0.9 9.0±0.7研究組 37 12.3±1.0 9.8±0.8 7.7±0.6 t值 0.215 3.605 8.082 P值 0.830 0.001 ＜0.001

表3 兩組患者治療后6個月NYHA心功能分級（例）Table 3 Cardiac functional grading of the two groups at 6 months after treatment

表4 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 4 Clinical effect of the two groups

表5 兩組患者治療前及治療后6個月心肌收縮力指標比較（±s）Table 5 Comparison of myocardial contractility indexes between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表5 兩組患者治療前及治療后6個月心肌收縮力指標比較（±s）Table 5 Comparison of myocardial contractility indexes between the two groups before treatment and 6 months after treatment

注：CO=心排血量，SV=心臟每搏量，CI=心臟指數(shù)，LVEF=左心室射血分數(shù)

組別 例數(shù) CO（L/min） SV（ml/B） CI〔L·min-1·（m2）-1〕 LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 37 4.57±0.33 4.82±0.37 60.43±5.48 70.98±6.04 2.68±0.10 2.64±0.24 33.16±2.79 35.65±2.46研究組 37 4.56±0.41 5.13±0.38 62.69±5.42 82.56±7.05 2.72±0.18 3.11±0.16 32.96±2.58 45.71±3.11 t值 0.116 3.555 1.784 7.587 1.182 9.911 0.320 15.432 P值 0.908 0.001 0.079 ＜0.001 0.242 ＜0.001 0.749 ＜0.001

表6 兩組患者治療前及治療后6個月DO2比較〔±s，L·min-1·（m2）-1〕Table 6 Comparison of DO2 between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表6 兩組患者治療前及治療后6個月DO2比較〔±s，L·min-1·（m2）-1〕Table 6 Comparison of DO2 between the two groups before treatment and 6 months after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后6個月對照組 37 266±19 281±20研究組 37 268±19 297±22 t值 0.531 3.145 P值 0.596 0.002

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

DC是指糖尿病患者在無冠心病、高血壓或其他心臟病危險因素影響下存在的心臟結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)，DC患者主要臨床特征為舒張功能障礙，但LVEF不變。有學者認為，DC患者存在間質(zhì)和周圍血管纖維化及左心室肥大，其病理生理機制可能包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、代謝異常等，其潛在的致病因素和機制在學術(shù)界尚未有確切定論［15］。

二甲雙胍的主要成分是鹽酸二甲雙胍，常用于飲食控制及體育鍛煉無效的2型糖尿病患者的治療，可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，提高外周組織對葡萄糖的利用率，進而提高胰島素敏感性。米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，可通過抑制磷酸二酯酶提高心肌細胞中磷酸腺苷濃度，進而強化心肌收縮力［16］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后3、6個月空腹血糖低于對照組，可見米力農(nóng)在調(diào)節(jié)胰島素分泌中具有重要作用，與既往研究結(jié)果一致［17］。本研究結(jié)果還顯示，研究組患者治療后6個月CO、SV、CI、LVEF高于對照組，表明米力農(nóng)能夠通過增加CO和LVEF、增強SV和CI來降低心臟負荷，進而增強心肌收縮力，改善患者臨床癥狀及心功能。KING等［18］研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)可通過擴張血管、增加心肌灌流量而降低急性失代償期心力衰竭患者院外病死率。NIELSEN等［19］發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)能夠改善心臟外科手術(shù)患者心臟體外循環(huán)血流動力學，從而降低術(shù)后30 d、1年死亡風險。

米力農(nóng)系非洋地黃、非兒茶酚胺類強心藥，可選擇性抑制心肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶Ⅲ，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，改變細胞內(nèi)外鈣離子轉(zhuǎn)運，從而增加心肌收縮力［20］，且可直接松弛血管平滑肌，降低心臟前后負荷［21］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后6個月DO2高于對照組，表明米力農(nóng)可通過降低血糖而恢復機體血液輸送氧的功能，分析原因可能與血糖降低在一定程度上改善了血液流變性，進而維持氧供平衡有關(guān)。蘇衡等［21］研究表明，米力農(nóng)可作用于心肌小動脈，通過降低心臟前后負荷、改善左心室功能、提高CI、降低左心室充盈壓而改善心功能，本研究結(jié)果與之相似。本研究結(jié)果還顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，且患者治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

綜上所述，米力農(nóng)治療DC的臨床療效確切，可有效改善患者的臨床癥狀，增強患者心肌收縮力及心功能，維持機體氧供平衡，且安全性高。但本研究納入樣本量較少，未來需開展多中心、大樣本量的研究進一步確定米力農(nóng)治療DC的效果。

作者貢獻：溫連安進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析及結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；盧奕進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；盧奕、朱雷進行論文的修訂；張文穎負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。