鹽酸托莫西汀治療注意缺陷多動(dòng)障礙患兒的療效及安全性

單艷紅，陳一心

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是常見的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為與發(fā)育程度不相符的注意力缺陷、多動(dòng)與沖動(dòng)障礙，存在多場(chǎng)合的社交、學(xué)業(yè)等方面的功能損害[1]，發(fā)病與多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等遞質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。ADHD的治療以藥物治療為主，鹽酸托莫西汀是首選之一的非中樞興奮劑。ADHD的診斷及評(píng)估目前仍依賴以臨床癥狀為主要依據(jù)，缺乏客觀的量化指標(biāo)，研究[2]顯示視聽整合持續(xù)測(cè)試系統(tǒng)(IVA-CPT)有一定輔助診斷及癥狀評(píng)估價(jià)值。本研究采用ADHD中文版SNAP-Ⅳ評(píng)定量表-父母版聯(lián)合IVA-CPT測(cè)試作為療效評(píng)估工具，探討鹽酸托莫西汀在ADHD患兒注意缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)及視聽覺注意力和反應(yīng)控制改善等多方面的療效，并觀察其不良反應(yīng)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 采用方便抽樣法納入2019年3月至10月南京腦科醫(yī)院門診及南京兒童醫(yī)院心理門診的患兒62例，年齡為6～16歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②韋氏或瑞文兒童智力測(cè)試智商>80；③兩周內(nèi)未使用中樞神經(jīng)興奮治劑及其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：有重大軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他精神疾病(包括品行障礙、對(duì)立違抗障礙、學(xué)習(xí)障礙、情緒障礙、廣泛發(fā)育障礙、精神分裂癥、精神發(fā)育遲滯、抽動(dòng)障礙)。其中男51例，女11例；平均年齡(9.0±1.6)歲。入組前向患兒監(jiān)護(hù)人說明本次研究目的，獲得同意后簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 入組患兒接受為期8周的鹽酸托莫西汀單藥治療，起始劑量為0.8 mg/(kg·d)，給藥1～4周內(nèi)根據(jù)患兒臨床反應(yīng)及耐受性漸調(diào)整劑量至1.2～1.4 mg/(kg·d)，維持用藥劑量直至8周末。治療前及給藥8周后采用SNAP-Ⅳ量表和IVA-CPT對(duì)入組患兒進(jìn)行療效評(píng)估。

1.2.2 臨床評(píng)估 ①SNAP-Ⅳ：包括注意缺陷、多動(dòng)/沖動(dòng)、對(duì)立違抗3個(gè)因子，用于評(píng)估ADHD癥狀嚴(yán)重程度，對(duì)疾病篩查、輔助診斷具有良好的信效度[3]。均分>1.5分或1.1～1.5分時(shí)至少有5項(xiàng)評(píng)分為2～3分，則符合ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)立違抗因子中少于4項(xiàng)評(píng)分≥3分或若超過4項(xiàng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到6個(gè)月則排除對(duì)立違抗障礙。②IVA-CPT：為包括15 min聲音和視覺刺激的測(cè)試系統(tǒng)，分為注意力和反應(yīng)控制兩個(gè)考察部分。測(cè)試完畢，計(jì)算機(jī)得出6個(gè)綜合商數(shù)，當(dāng)綜合反應(yīng)控制商數(shù)或綜合注意商數(shù)<80分或謹(jǐn)慎商數(shù)、一致性商數(shù)、毅力商數(shù)、警惕商數(shù)、注意集中商數(shù)和速度商數(shù)其中之一<75分且有典型ADHD癥狀支持ADHD診斷。IVA-CPT具有客觀、標(biāo)準(zhǔn)、高精確度的特點(diǎn)，對(duì)ADHD有較理想的輔助診斷及癥狀評(píng)估意義[2]。

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為SNAP-Ⅳ總分減分率≥40%，SNAP-Ⅳ各項(xiàng)因子分及IVA-CPT各項(xiàng)商數(shù)治療前后的差異為患兒癥狀及視聽注意力及反應(yīng)控制的改變。

1.2.3 安全性評(píng)估 采用治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)在治療第2、4、6、8周監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦，發(fā)生率≥1%為常見不良反應(yīng)。在治療前及治療后第3個(gè)月所有患兒均進(jìn)行身高、體質(zhì)量測(cè)量、實(shí)驗(yàn)室檢查(肝腎功能、電解質(zhì)、血液生化和血尿常規(guī))和心電圖檢查。監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、心電圖分析有無異常報(bào)告，前后心率改變是否有明顯差異。

2 結(jié)果

2.1 鹽酸托莫西汀療效 給藥8周后，所有完成隨訪的62例患兒中，35例患兒SNAP-Ⅳ減分率≥40%，有效率為56.5%。

2.2 治療前后SNAP-Ⅳ評(píng)分比較 治療后所有入組患兒的SNAP-Ⅳ總分、注意因子分、多動(dòng)/沖動(dòng)因子分、對(duì)立違抗因子分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

表1 治療前后SNAP-Ⅳ評(píng)分比較

治療前后注意因子分與對(duì)立違抗因子分的差值(t=3.98，P=0.000)、多動(dòng)/沖動(dòng)因子分與對(duì)立違抗因子分差值(t=2.78,P=0.006)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，注意因子分與多動(dòng)/沖動(dòng)因子分治療前后差值均大于對(duì)立違抗因子分差值。治療前后注意因子分差值與多動(dòng)/沖動(dòng)因子分差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.24,P=0.218)。

2.3 治療前后IVA-CPT測(cè)試結(jié)果比較 治療后，所有入組患兒的綜合反應(yīng)控制商數(shù)、綜合注意力商數(shù)、視覺反應(yīng)控制商數(shù)、聽覺反應(yīng)控制商數(shù)、視覺注意力商數(shù)、聽覺注意力商數(shù)均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。見表2。

表2 治療前后IVA-CPT指標(biāo)比較

治療前后綜合反應(yīng)控制商數(shù)差值與綜合注意力商數(shù)差值(t=0.28，P=0.783)、視覺注意力商數(shù)與聽覺注意力商數(shù)差值(t=0.64,P=0.527)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療前后聽覺控制反應(yīng)商數(shù)差值大于視覺控制反應(yīng)差值，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.26,P=0.026)。

2.4 不良反應(yīng)評(píng)估 治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。常見的不良反應(yīng)為食欲減退，其次為嗜睡、頭痛，均出現(xiàn)在開始治療的2周內(nèi)。通過減量或改為晚飯后服用后，不良反應(yīng)可得到有效緩解，第6周時(shí)發(fā)生率已較2周時(shí)明顯下降。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率≥1%的情況(例數(shù),%)

2.5 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(肝腎功能、電解質(zhì)、血液生化和血尿常規(guī))均未見明顯臨床意義的變化，心電圖分析未出現(xiàn)異常報(bào)告，前后心率變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；純褐委熐吧砀?137.93±11.99)cm，治療后身高(140.35±11.95)cm，治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.81，P>0.05)。治療前體質(zhì)量(36.01±12.87)kg，治療后體質(zhì)量(36.60±13.10)kg，治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.18，P>0.05)。

3 討論

本研究顯示鹽酸托莫西汀可有效改善ADHD患兒的核心癥狀，同時(shí)對(duì)立違抗癥狀也明顯改善。這與吳丹丹等[4]、Martenyi等[5]的研究結(jié)果類似。鹽酸托莫西汀是高度選擇性NE再攝取抑制劑，能抑制NE再攝取，同時(shí)提高前額葉皮質(zhì)的DA水平，從而改善額葉功能異常導(dǎo)致的注意缺陷、行為沖動(dòng)、情緒波動(dòng)、活動(dòng)過度等行為[6]。因此鹽酸托西汀對(duì)ADHD核心癥狀有較好的療效。

研究結(jié)果顯示，患兒經(jīng)8周鹽酸托莫西汀治療后總體有效率為56.5%，而盛未等[7]、查彩慧等[8]等研究中第8周有效率分別為70.3%、80.85%。本研究有效率相對(duì)偏低，藥物有效性受個(gè)體差異影響較大，用藥敏感性、對(duì)藥物的代謝能力、清除能力均會(huì)對(duì)藥物有效性產(chǎn)生影響。鹽酸托莫西汀主要通過肝酶CYP2D6酶進(jìn)行代謝，研究[9-10]表明CYP2D6酶不同的基因型會(huì)對(duì)藥物代謝及清除率產(chǎn)生影響，從而影響藥物療效。雖然亞洲人以CYP2D6快代謝型為主[11]，且也有研究認(rèn)為臨床用藥不必考慮患者基因型，但仍不排除本研究與以往研究有效率的差異是由CYP2D6酶的基因多態(tài)性造成的，國(guó)內(nèi)尚缺乏這方面的系統(tǒng)研究，因此后續(xù)研究可以進(jìn)一步結(jié)合藥物基因?qū)W進(jìn)行深入研究，也提示我們今后的臨床用藥可以結(jié)合基因檢測(cè)優(yōu)化用藥方案。

本研究還發(fā)現(xiàn)鹽酸托莫西汀對(duì)ADHD核心癥狀的改善優(yōu)于對(duì)對(duì)立違抗癥狀的改善。國(guó)內(nèi)張文武等[12]將ADHD共患對(duì)立違抗性障礙(ODD)的患兒隨機(jī)分為兩組，分別接受父母訓(xùn)練聯(lián)合鹽酸哌甲酯治療及單用鹽酸哌甲酯治療，結(jié)果顯示兩組ADHD癥狀改善無差異，而聯(lián)合治療組ODD癥狀的改善和家長(zhǎng)壓力減輕等方面優(yōu)于單用鹽酸哌甲酯組；結(jié)合本研究結(jié)果可以推測(cè)對(duì)立違抗癥狀的改善比ADHD核心癥狀可能會(huì)更易受到環(huán)境的影響。

比較視覺與聽覺注意商數(shù)及控制商數(shù)前后差值的結(jié)果顯示該藥在改善視聽覺注意力上療效相當(dāng)，但對(duì)聽覺控制的療效優(yōu)于視覺控制，這個(gè)結(jié)果在國(guó)內(nèi)暫無相關(guān)類似報(bào)道。有待進(jìn)一步研究與探討。

本研究中，患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示該藥有較高的安全性，且不影響患兒身體發(fā)育。常見的不良反應(yīng)有食欲減退、嗜睡及頭痛，這與國(guó)內(nèi)外研究[13-14]結(jié)果一致。但對(duì)身高體質(zhì)量的影響，國(guó)外有研究[15]發(fā)現(xiàn)鹽酸托莫西汀治療ADHD患兒24個(gè)月后，患兒平均身高低于預(yù)期2.7 cm、平均體質(zhì)量低于預(yù)期2.5 kg，且治療第18個(gè)月體格生長(zhǎng)速度受影響最大。但藥物對(duì)生長(zhǎng)速度的影響可能是暫時(shí)的，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，生長(zhǎng)水平和速度可逐漸糾正[16]。本研究隨訪時(shí)間較短，因此對(duì)身高、體質(zhì)量影響有待進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行研究。

綜上所述，鹽酸托莫西汀能同時(shí)改善ADHD的核心癥狀及對(duì)立違抗癥狀，對(duì)聽覺控制的療效優(yōu)于視覺控制；食欲減退、嗜睡、頭痛等常見不良反應(yīng)在通過藥物減量或改為晚飯后服用后，可得到有效緩解。單用藥物時(shí)，核心癥狀改善優(yōu)于對(duì)立違抗癥狀改善；提示治療ADHD過程中除藥物外還需加入心理社會(huì)干預(yù)，減少共病的發(fā)生，促使患兒健康成長(zhǎng)。

本研究尚存在一些不足與局限，本研究選用指標(biāo)局限于行為學(xué)及癥狀學(xué)指標(biāo)，缺少生物學(xué)指標(biāo)，分析不夠全面、深入；隨訪時(shí)間較短，后續(xù)癥狀改變無法進(jìn)行分析討論；本研究對(duì)陰性結(jié)果把握度較低，所得結(jié)論需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)。