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    術前NLR聯(lián)合SII在鑒別甲狀腺良、惡性結節(jié)中的價值評估*

    2020-10-28 08:41:06劉芮吟張睿吳夢鴿孟艷飛吳華杰費繼敏
    腫瘤預防與治療 2020年10期
    關鍵詞:淋巴細胞計數(shù)炎性

    劉芮吟,張睿,吳夢鴿,孟艷飛,吳華杰,費繼敏

    650118昆明,昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院 頭頸外二科(劉芮吟、吳夢鴿、孟艷飛、吳華杰、費繼敏),頭頸外一科(張睿)

    甲狀腺癌作為人體最常見的內分泌系統(tǒng)實體惡性腫瘤,近年來在全球范圍內的發(fā)病率呈逐年攀升態(tài)勢[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC)在甲狀腺癌中最為常見,其惡性程度較低、病程發(fā)展緩慢、預后相對較好,但早期易發(fā)生淋巴結轉移,尤以中央?yún)^(qū)淋巴結轉移常見[3]。隨著分子生物標記物的不斷發(fā)展完善,炎性微環(huán)境在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的影響得到醫(yī)學界普遍共識,許多研究表明中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR) 、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)和血小板-淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)[4-11]等炎癥反應指標是影響多種惡性腫瘤的獨立預后因素,并且NLR還可作為實體惡性腫瘤的輔助鑒別手段[12-13],在甲狀腺腫瘤鑒別中有一定優(yōu)勢。SII計算方式的特殊性使其更為科學和穩(wěn)定,有較好的研究前景,但其對腫瘤良惡性的鑒別作用卻鮮有提及。本研究通過探討NLR聯(lián)合SII在甲狀腺結節(jié)中的診斷價值及其與病理特征的關聯(lián)性,旨在將簡單易得的炎性指標科學地應用于臨床實踐,為甲狀腺結節(jié)良、惡性鑒別診斷及風險評估提供一定的價值參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性收集2018年5月至2018年7月就診于云南省腫瘤醫(yī)院頭頸外科的甲狀腺結節(jié)患者的臨床病理資料及健康體檢的臨床體檢資料。惡性組納入標準:1)術后病理診斷明確證實為PTC;2)就診前未行甲狀腺手術、放化療等相關治療;3)病史記錄完整,檢查結果完善;4)無合并其它惡性腫瘤的病史。良性組納入標準:1)術后病理診斷明確證實是結節(jié)性甲狀腺腫;2)就診前未行甲狀腺手術、放化療等相關治療;3)病史記錄完整,檢查結果完善;4)未合并其它惡性腫瘤病史。正常組納入標準:1)體檢前無甲狀腺疾病病史;2)未合并其它惡性腫瘤病史;3)檢查結果完善。排除標準:1)采血前有感染、輸血史、心肌梗死、高血壓、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病等可造成血常規(guī)異常者;2)近期使用抗凝藥物、激素類、白介素等藥物影響血常規(guī)結果者。所收集的臨床資料均已通過了云南省腫瘤醫(yī)院倫理委員會的醫(yī)學倫理審查,已獲得所有研究對象的知情同意。

    1.2 方法

    詳細記錄患者的年齡、性別、腫瘤位置及其與甲狀腺被膜是否靠近、腫瘤大小等臨床病理參數(shù),收集所有甲狀腺結節(jié)患者手術前1周內及我院健康體查正常人的血常規(guī)報告單,包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)和單核細胞計數(shù)絕對值等,并計算得出NLR(NLR=中性粒細胞計數(shù)絕對值/淋巴細胞計數(shù)絕對值)、SII(SII=血小板計數(shù)絕對值×中性粒細胞計數(shù)絕對值/淋巴細胞計數(shù)絕對值)、PLR(PLR=血小板計數(shù)絕對值/淋巴細胞計數(shù)絕對值)和淋巴細胞-單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)(LMR=淋巴細胞計數(shù)絕對值/單核細胞計數(shù)絕對值)。利用SPSS 22.0構建基于兩個臨床指標NLR和SII的Logistic回歸模型,并計算兩指標聯(lián)合預測概率,以預測概率畫受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線,并計算曲線下面積(area under the curve,AUC)并得出判別甲狀腺結節(jié)良惡性的最佳cut-off 值(約登指數(shù)最大時)。利用cut-off值將良、惡性甲狀腺結節(jié)患者分為兩組,將其與甲狀腺結節(jié)臨床病理指標進行統(tǒng)計學分析。

    1.3 統(tǒng)計學處理

    2 結 果

    2.1 入組患者資料

    本研究共收集到323例甲狀腺結節(jié)患者及259例健康體查者的臨床資料。由于既往未檢索到有關NLR聯(lián)合SII診斷分析文獻,為達嚴謹,初期收集了各69例良、惡性結節(jié)患者臨床資料進行預實驗,得AUC1=0.69,設AUC0=0.50,α=0.05,β=0.10,R=1。利用PASS 11軟件計算得到至少需要納入45例病例及對照。按照納入與排除標準,同時為避免樣本量差異對研究結果造成干擾,最后有122例PTC患者(惡性組)、122例結節(jié)性甲狀腺腫患者(良性組)、122例健康體查結果正常者(正常組)納入此次研究。

    2.2 正常組與惡性組外周血相關指標比較

    正常組與惡性組,在性別、白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞計數(shù)絕對值、血小板、NLR、SII、PLR、LMR、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies,Tg-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)指標的差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),而在年齡、單核細胞、紅細胞計數(shù)絕對值、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、游離甲狀腺激素(free thyroxine,FT4)指標的差異均不具有統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表1)。

    表1 正常組與惡性組患者外周血指標差異性分析

    2.3 良惡性結節(jié)分組與臨床病理指標比較:

    良性組與惡性組在年齡、白細胞、淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞計數(shù)絕對值、NLR、SII、PLR、LMR、Tg、Tg-Ab、原發(fā)腫瘤大小及靠近甲狀腺被膜差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),在性別、紅細胞、血小板計數(shù)絕對值、TSH、TPO-Ab、FT3、FT4、腫瘤位置方面的差異均不具有統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表2)。

    表2 甲狀腺良、惡性組患者臨床病理特征差異性分析

    2.4 NLR+SII對鑒別甲狀腺良惡性效果的臨床價值分析

    利用SPSS構建基于兩個臨床指標NLR和SII的Logistic回歸模型,計算兩指標聯(lián)合預測概率,發(fā)現(xiàn)NLR聯(lián)合SII預測曲線的β值為-3.965,SE值為0.632,EXP(β)值為0.019,P<0.001。分別繪制NLR、SII、PLR、LMR、NLR+SII鑒別診斷甲狀腺良惡性結節(jié)的ROC曲線(圖1),從圖中可以得到本研究中NLR+SII曲線下面積>NLR曲線下面積>SII曲線下面積>PLR曲線下面積>LMR曲線下面積。NLR+SII ROC曲線下面積為0.792,〔95% CI (0.736,0.848)〕(表3),計算得NLR+SII鑒別診斷良惡性結節(jié)最佳截斷值為0.375,其靈敏度為89.34%,特異度為58.20%,陽性預測值68.1%,陰性預測值84.5%,陽性似然比2.14,陰性似然比0.18(表4)。

    圖1 NLR、SII、PLR、LMR、NLR+SII診斷甲狀腺良、惡性結節(jié)的ROC曲線

    表3 NLR、SII、PLR、LMR、NLR+SII診斷曲線AUC值

    表4 不同 NLR+SII cut-off值鑒別診斷甲狀腺結節(jié)的效度

    2.5 不同NLR+SII分組與甲狀腺結節(jié)患者的臨床病理特征關系

    將244例甲狀腺結節(jié)患者通過最佳NLR截斷值分為術前高NLR+SII組(NLR+SII>0.375)和術前低NLR+SII組(NLR≤ 0.375)。術前高NLR+SII組與術前低NLR+SII組之間良性率(或惡性率)、年齡分組、腫瘤大小分組、是否與甲狀腺被膜靠近及Tg-Ab的差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),而與性別、腫瘤位置、是否合并橋本氏甲狀腺炎、TPO-Ab之間差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(表5)。術前高NLR+SII組患者的惡性組患者、腫瘤大小在小于2 cm區(qū)間內占比較多,TG-Ab值明顯更高,年齡偏小。

    表5 NLR+SII分組與甲狀腺結節(jié)患者病理特征差異性分析

    3 討 論

    甲狀腺癌是全球最常見的實體內分泌惡性腫瘤,以乳頭狀癌的病理亞型較為多見。有研究表明,部分結節(jié)性甲狀腺腫具有向甲狀腺癌發(fā)展的惡性潛能[14],但因其早期發(fā)展隱匿并且疾病的相關檢查存在局限,患者常常在早期未能及時得到針對治療,從而增加了后期淋巴結遠處轉移風險。為早期及時對結節(jié)性甲狀腺腫患者進行相對準確的風險評估及制定個體化的隨訪方案,實現(xiàn)疾病的早診早治,本文就NLR聯(lián)合SII指標在甲狀腺結節(jié)中的良惡性鑒別效果及與其臨床病理特征關系進行探討。

    3.1 外周血指標在各組間的差異

    腫瘤炎性反應微環(huán)境的組成成分與腫瘤細胞之間存在相互刺激作用,在基因層面上(內途徑),不同種類的致癌基因的激活干擾了細胞周期的正常調節(jié),進一步激活了DNA損傷反應,導致炎性相關程序的表達,指導炎性環(huán)境的構建,反過來這樣持續(xù)的炎性環(huán)境又增加了DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定;在細胞層面上(外途徑),一方面腫瘤細胞通過自分泌產(chǎn)生大量蛋白水解酶和生長因子影響細胞外基質組成,或通過旁分泌產(chǎn)生細胞因子促進血管新生,促進炎性反應進程,一方面腫瘤炎性反應微環(huán)境內的炎性代謝環(huán)境可以協(xié)助腫瘤細胞增殖、遷移、黏附[15-16]。如此這般,腫瘤細胞在慢性炎癥反應過程中長期受到激惹,陷入惡性死循環(huán)。腫瘤炎性微環(huán)境伴隨腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個階段,外周血指標常能直觀監(jiān)測機體的免疫功能狀態(tài)。

    本研究中,惡性組與良性組及正常組的外周血指標相比,惡性組NLR、PLR、SII均值顯著高于良性組,差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.001),與正常組的對比差異更佐證了此結果。這與既往研究[13]結果一致。究其原因,主要歸結于中性粒細胞、血小板的升高和淋巴細胞的減低。中性粒細胞在白細胞中占比最高,是應對內外部刺激,免疫系統(tǒng)打響的第一槍。在腫瘤發(fā)展過程中,中性粒細胞表現(xiàn)出既促腫瘤又抗腫瘤的特性,其在宿主炎癥進程中扮演何種角色,主要取決于炎性微環(huán)境中細胞因子的刺激作用的強弱及持續(xù)時間。眾所周知,在腫瘤發(fā)展轉移階段,中性粒細胞分泌大量的可溶性促炎因子,增加腫瘤細胞的黏附和轉移可能[17]。血小板與腫瘤細胞之間的關系,同樣存在這樣的交互性[18],在腫瘤炎性反應滋生的“溫床”下,腫瘤細胞對血管內皮的損傷作用,使得血小板得以迅速增殖,但同時血小板與腫瘤細胞形成癌栓定植,加速了腫瘤細胞的對機體的進一步侵襲。淋巴細胞是白細胞中體積最小的細胞,由淋巴器官產(chǎn)生,是參與機體免疫應答功能的重要細胞成分,惡性腫瘤的長期炎性刺激將造成亞群減少失衡,進而引起機體免疫功能紊亂,淋巴細胞減低,導致腫瘤細胞免疫逃逸可能性增加。

    3.2 NLR聯(lián)合SII的在良惡性鑒別中的診斷價值及截斷值

    單因素分析發(fā)現(xiàn),本研究正常組與惡性組、良性組與惡性組間的NLR、SII、PLR、LMR差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。根據(jù)ROC曲線下面積比較結果,NLR診斷效能>SII診斷效能>PLR診斷效能>LMR診斷效能,筆者認為NLR在良惡性腫瘤鑒別作用方面具備一定開發(fā)潛力,值得研究者進一步對其內在機理進行深入探索。與其他指標相比,SII的公式原理較為特殊,更具有穩(wěn)定性,在減少測量誤差方面獨具優(yōu)勢。本文創(chuàng)新性地將NLR聯(lián)合SII指標進行檢測,以期達到更穩(wěn)定的理想檢測狀態(tài),及“1+1>1”的檢測效能。研究結果顯示,NLR聯(lián)合SII指標檢測ROC曲線下面積達0.792(95%CI0.736~0.848,P<0.001)。NLR聯(lián)合SII指標診斷效能明顯優(yōu)于單項指標。針對目前無特異性診斷甲狀腺癌指標的困局,炎性腫瘤標志物的異軍突起無疑為新的輔助鑒別手段的開發(fā)打開了新的大門,當彩超、細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration,F(xiàn)NA)等檢測手段無法對甲狀腺結節(jié)性質做出預判時,聯(lián)合炎性指標輔助檢測未嘗不是一個具有可行性的好辦法。本研究中NLR聯(lián)合SII鑒別甲狀腺良惡性結節(jié)的最佳截斷值0.375,可以達到較高靈敏度(89.34%)和陰性預測值(84.5%)的同時特異度并無明顯下降,在臨床篩查中或避免漏診患者。

    3.3 NLR+SII高低與甲狀腺結節(jié)患者臨床病理特征的關聯(lián)

    隨醫(yī)療衛(wèi)生規(guī)范的全面推進,過度診療是目前亟待解決的醫(yī)患難題。甲狀腺結節(jié)的診療體系主要由甲狀腺癌影像定位-細胞病理-分子靶標構成[19]。但就大多數(shù)患者而言,基因檢測價格昂貴,并不普及,所以針對那些彩超難以明確,地域局限無法實施開展FNA的患者,醫(yī)療工作者應在早期及時進行良、惡性結節(jié)甄別,提高疾病診斷效率,有效減輕患者痛苦及經(jīng)濟負擔。故NLR+SII更加表現(xiàn)出潛在輔助診斷價值。本研究依據(jù)AJCC第八版將55歲作為年齡的分界,分析結果表明NLR+SII的升高與良惡性組別、年齡、腫瘤大小、是否靠近甲狀腺被膜、TG-Ab均有統(tǒng)計學意義,高NLR+SII組患者提示結節(jié)惡性風險增大,年齡、腫瘤直徑偏小,TG-Ab偏大,結節(jié)位置靠近甲狀腺被膜。已有研究發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤大小及甲狀腺特異性抗體均是甲狀腺結節(jié)向惡性進展過程中的危險因素[20]。NLR+SII升高代表機體的免疫平衡被打破,一定程度上預示更加侵襲性的臨床生物學行為,所以NLR+SII升高的甲狀腺結節(jié)患者應加強定期隨訪,不能輕易忽視直徑較小的結節(jié),尤其是靠近甲狀腺被膜且呈Tg-Ab陽性的小結節(jié)。同時針對那些健康人群,若甲狀腺特異性抗體升高,輔助監(jiān)測NLR+SII指標的發(fā)展趨勢顯得意義明顯,若NLR+SII有明顯飆升,機體免疫內環(huán)境的平衡可能被打破,可通過加強免疫力等預防措施降低患病風險。

    本研究存在一些局限性。首先,本研究是一項對PTC及結節(jié)性甲狀腺腫患者的回顧性分析,難以避免存在一些殘留的混雜因素,研究結果可能會有一定程度的偏差。其次,研究個體來自同一個醫(yī)院群體,結果可能不代表其他區(qū)域群體。最后,關于NLR+SII診斷價值的研究較少,我們需要更大樣本量多中心和前瞻性研究來驗證NLR+SII與甲狀腺癌的關聯(lián)。組織病理學評估是診斷甲狀腺疾病的金標準,單獨的NLR+SII并不是決定性因素,應結合其他預測指標如彩超、CT等綜合考量,本文旨在為PTC的早期發(fā)現(xiàn)和診斷提供了一定價值參考。

    作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關規(guī)定保存,可接受核查。

    學術不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)的學術不端檢測。

    同行評議:經(jīng)同行專家雙盲外審,達到刊發(fā)要求。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    文章版權:本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協(xié)議。

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