共擠出流體法制備功能化膠囊膜的研究進(jìn)展

劉文英，巨曉潔，2，謝銳，2，汪偉，2，劉壯，2，褚良銀，2

（1 四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，四川成都610065； 2 四川大學(xué)高分子材料工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都610065）

引 言

膠囊膜作為一種封裝系統(tǒng)，由于具有內(nèi)部空腔結(jié)構(gòu)以及比表面積較大等特點(diǎn)，能夠?qū)钚晕镔|(zhì)進(jìn)行封裝保護(hù)而被廣泛應(yīng)用于藥物控制釋放[1?4]、酶固定 化[5?7]、物 質(zhì) 包 封[8?11]以 及 細(xì) 胞 培 養(yǎng)[12]等 領(lǐng) 域。其中，利用具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性以及成本低廉等特點(diǎn)的海藻酸作為壁材構(gòu)建的海藻酸鈣（Ca?Alg）膠囊膜在生物醫(yī)藥及食品等領(lǐng)域受到了國(guó)際上越來越多的重視[13?14]。目前，Ca?Alg 膠囊膜的制備方法主要有同軸電噴射法[15?16]、乳液模板法[17?19]以及共擠出流體法[20?21]等。其中，共擠出流體法[22?24]由于具有制備過程簡(jiǎn)單、條件溫和、膠囊粒徑均一以及結(jié)構(gòu)可控等特點(diǎn)而備受關(guān)注。利用共擠出流體法可以制備包含水溶性液核或油溶性液核以及薄壁結(jié)構(gòu)的Ca?Alg 膠囊膜[22]，為細(xì)胞培養(yǎng)[12]和物質(zhì)包埋[8?11]等領(lǐng)域提供一種有效的新手段。

本文主要介紹了近年來共擠出流體法制備Ca?Alg 膠囊膜及其應(yīng)用的研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了利用共擠出法制備單腔室和多腔室Ca?Alg 膠囊膜、Ca?Alg 膠囊膜的跨膜傳質(zhì)影響因素、膠囊膜用于包埋細(xì)胞構(gòu)建研究腫瘤增長(zhǎng)機(jī)制的模型，以及利用具有溫度和pH 等響應(yīng)特性的功能材料對(duì)膠囊膜進(jìn)行功能化及其應(yīng)用研究進(jìn)展，以期為功能性Ca?Alg 膠囊膜的進(jìn)一步設(shè)計(jì)制備及應(yīng)用研究提供指導(dǎo)。

1 共擠出流體法制備膠囊膜的方法

1.1 單腔室膠囊膜的制備方法

1.1.1 共擠出毛細(xì)管裝置制備膠囊膜 利用共擠出毛細(xì)管裝置制備單腔室膠囊膜，其實(shí)際操作方法是在控制內(nèi)外相流速比的條件下，將內(nèi)核液體及海藻酸鈉溶液分別通入如圖1所示的由玻璃毛細(xì)管組裝的簡(jiǎn)易共擠出裝置的內(nèi)外管中，在界面張力和重力的作用下，外相流體剪切內(nèi)相流體從而在管口處形成穩(wěn)定的雙重液滴。該液滴在重力作用下滴入鈣離子（Ca2+）溶液中，海藻酸鈉中的鈉離子迅速與Ca2+發(fā)生離子交換，從而導(dǎo)致外層通過交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生溶膠?凝膠轉(zhuǎn)換，形成具有核殼型結(jié)構(gòu)的膠囊膜，其外層是具有微米級(jí)厚度的Ca?Alg 凝膠膜，內(nèi)核可以是水溶性或油溶性的液體[22,24?25]。通過調(diào)控內(nèi)外相流體的流率，可靈活調(diào)節(jié)膠囊膜的外徑與芯核的比例。從雙重液滴形成到外層溶液發(fā)生交聯(lián)的過程中，為了成功制備出封裝完整的Ca?Alg 膠囊膜，需要解決的關(guān)鍵問題是如何維持兩種流體的流動(dòng)穩(wěn)定性并且防止它們之間發(fā)生混合。研究表明，通過調(diào)節(jié)內(nèi)外相流體的界面張力[向外相流體中加入表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉（SDS）]以及兩相流體的黏度等可以實(shí)現(xiàn)Ca?Alg 膠囊膜的成功制備[22]。通過對(duì)膠囊膜進(jìn)行有機(jī)/無機(jī)雜化處理，可以提高囊膜的穩(wěn)定性[7]。利用共擠出毛細(xì)管裝置可以將相變石蠟Rbubitherm?R27 封裝于Ca?Alg 膠囊膜內(nèi)，構(gòu)建具有良好球形度和單分散性以及致密囊壁結(jié)構(gòu)的相變材料膠囊，該膠囊具有良好的調(diào)溫性、穩(wěn)定性及重復(fù)使用性能[24]。另外，將共擠出毛細(xì)管裝置組裝可以構(gòu)建含有多核的Ca?Alg 膠囊膜用于疏水性藥物的控制釋放[26]。

圖1 共擠出流體法制備含有水溶性液核或油溶性液核的Ca?Alg膠囊膜的過程示意圖[22]Fig.1 Schematic illustration of fabrication process of Ca?Alg capsule membranes containing aqueous or oil core by co?extrusion method[22]

圖2 利用電?共擠出工藝制備核殼結(jié)構(gòu)Ca?Alg膠囊的示意圖(a)及膠囊的光學(xué)圖片(b)[27]；在不同電壓下利用電?共擠出工藝制備的三種微囊的直徑(c)和壁厚(d)[28]Fig.2 Schematic illustration of electro?coextrusion process(a)and microscopic image(b)of core–shell structure of the calcium?alginate capsule fabricated by the process[27];Diameter(c)and shell thickness(d)of three types of capsules under different applied voltages[28]

1.1.2 電?共擠出制備膠囊膜 利用電?共擠出裝置制備膠囊膜，其具體方法為：利用如圖2(a)所示的裝置，將內(nèi)外相流體分別從注射管中注入共軸針的內(nèi)外管中，在對(duì)針管進(jìn)行加壓的條件下，內(nèi)外相流體在針出口處剪切形成復(fù)合液滴，該液滴下落進(jìn)入能夠使液滴外層固化的溶液中形成膠囊。以海藻酸鈉作外相溶液封裝含有蘇丹Ш 的橄欖油，所制備的Ca?Alg 膠囊膜具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)，如圖2(b)所示[27]。基于瓊脂構(gòu)建核殼型膠囊的研究發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)電壓低于8 kV 時(shí)，才能產(chǎn)生穩(wěn)定的核殼型膠囊。對(duì)比研究三種膠囊，即殼層材料分別為瓊脂、瓊脂/魚凝膠混合物以及瓊脂/卡拉膠混合物，發(fā)現(xiàn)從0～8 kV 增大電壓時(shí)，三種膠囊的直徑從1.6 mm 降低至1.1 mm[圖2(c)]，厚度也隨電壓的增大而在15.1～38.4 μm 范圍內(nèi)呈減小趨勢(shì)，且在同一電壓下，三種膠囊的壁厚幾乎相同[圖2(d)][28]。其原因?yàn)椋涸卺樕霞诱妷簳r(shí)，正電荷分子如H3O+等會(huì)聚集在針尖懸掛液滴的表面，隨著電壓的增大，更多的正電荷向液滴表面遷移，正電荷之間的強(qiáng)斥力會(huì)降低懸掛液滴的表面張力[29]；除此之外，液滴表面的靜電應(yīng)力在高壓下更強(qiáng)[30]，隨著外加電壓的增加，具有較薄殼層的小尺寸液滴會(huì)以較高的頻率從針尖滴落，從而形成具有薄壁結(jié)構(gòu)的小尺寸膠囊。電?共擠出法能夠制備微米級(jí)至毫米級(jí)范圍內(nèi)的核殼型膠囊，工藝簡(jiǎn)單，在大氣條件下操作方便，為膠囊的制備提供了一種簡(jiǎn)易的策略。

1.1.3 共軸界面剪切制備膠囊膜 共軸界面剪切法制備膠囊膜，主要是基于交叉界面乳化機(jī)理[31?34]，將內(nèi)外相流體分別通入由共軸毛細(xì)管組裝的共擠出裝置的內(nèi)外管中，通過振動(dòng)穿過空氣?液體界面的共軸毛細(xì)管而構(gòu)建膠囊膜。調(diào)控振動(dòng)頻率和流體流率可以調(diào)控囊的尺寸，能夠制備尺寸均一的膠囊，其過程可控，配置簡(jiǎn)單，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[35?38]。當(dāng)振動(dòng)的毛細(xì)管垂直穿過空氣?液體界面時(shí)，所產(chǎn)生的液滴垂直排列并最終沉積在收集容器的底部，若要實(shí)現(xiàn)膠囊的按需排列，該方式需要輔助額外的手段，例如介電泳法[39]、數(shù)字微流控技術(shù)[40]以及通過設(shè)計(jì)流體流動(dòng)通道結(jié)構(gòu)調(diào)控流場(chǎng)及液滴之間的相互作用[41?43]。為了簡(jiǎn)化液滴的產(chǎn)生和定位過程，Huang 等[44]基于上述手段開發(fā)了一種共軸斜界面剪切（COIS）技術(shù)，如圖3(a)所示，利用一個(gè)同軸針來提供內(nèi)外流體在氣液界面上傾斜振動(dòng)，從而產(chǎn)生復(fù)合液滴頸的夾點(diǎn)，液滴在接收相中以可調(diào)諧的橫向位移移動(dòng)，使得沿特定方向排列的膠囊可用于熱和化學(xué)環(huán)境下的空間梯度釋放[圖3(b)]。研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)毛細(xì)管的振動(dòng)頻率和內(nèi)外相流體的流率可以調(diào)控膠囊的形貌和尺寸，振動(dòng)頻率增大，產(chǎn)生的液滴尺寸隨之增大，而當(dāng)增大內(nèi)相或外相流體的流率時(shí)，液滴的尺寸隨之減小。并且，基于Stokes 漂移模型研究產(chǎn)生液滴的橫向位移與過程參數(shù)之間的關(guān)系表明，隨著振動(dòng)頻率的增大或者內(nèi)相或外相流體流率的減小，液滴的最終橫向位移均呈現(xiàn)增大的趨勢(shì)。COIS 結(jié)合了共軸界面剪切與液滴側(cè)向定位的優(yōu)點(diǎn)，通過傾斜穿過空氣?液體界面的周期性振動(dòng)共軸毛細(xì)管裝置實(shí)現(xiàn)了一步法產(chǎn)生膠囊及其空間梯度分布同步排序，并且基于Stokes 漂移模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膠囊的橫向位移，利用該方法產(chǎn)生的具有不同形貌和尺寸的帶有二維條紋結(jié)構(gòu)的復(fù)合囊可以為構(gòu)建具有熱和化學(xué)物質(zhì)刺激響應(yīng)空間梯度控釋的功能材料提供一種簡(jiǎn)易的方法。

1.2 多腔室膠囊膜的制備方法

圖3 利用共軸斜界面剪切（COIS）技術(shù)制備復(fù)乳及其熱響應(yīng)空間梯度釋藥[44]：利用COIS技術(shù)產(chǎn)生復(fù)乳并收集在帶有三個(gè)矩形槽的石英池中(a);具有熱響應(yīng)性凝膠膜和油核的微囊膜的釋放過程(比例尺:500 μm)(b)Fig.3 The coaxial oblique interface shearing(COIS)technique to generate the double emulsions and verification of thermal?responsive spatial gradient drug release[44]：schematic of the COIS technique for generation of double emulsions and colleting by a quartz pool with three rectangular grooves(a);schematic of the releasing process for microcapsules with a thermal?responsive hydrogel shell and an oil core(scale bar:500 μm)(b)

相比于具有單個(gè)腔室的膠囊，多腔室結(jié)構(gòu)的膠囊具有更多功能，可實(shí)現(xiàn)在單個(gè)膠囊中同時(shí)包載互不相容的活性物質(zhì)，并防止其發(fā)生交叉污染[45?47]。并且，在膠囊的囊膜中引入功能性組分，可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同的包封組分在需要的情況下協(xié)同釋放[48?49]，也可實(shí)現(xiàn)將不同的反應(yīng)物分別包載在不同的腔室中，一經(jīng)觸發(fā)便可發(fā)生反應(yīng)等[50?51]。因此，多腔室結(jié)構(gòu)膠囊具有更加廣闊的應(yīng)用前景。目前，制備多腔室結(jié)構(gòu)的膠囊膜的方法主要是基于模板法來構(gòu)建膠囊的內(nèi)部腔室，包括固體模板法[52?53]、液滴模板法[54?55]以及微流控乳液模板法[56?59]等，利用這些方法制備的多腔室膠囊的研究雖然可實(shí)現(xiàn)上述效果，但這些膠囊中多個(gè)腔室外的囊壁是相同組分的，因此每個(gè)腔室外囊壁的滲透性能以及每個(gè)腔室內(nèi)部包封物的釋放行為不能夠獨(dú)立控制，這將會(huì)限制這些多腔室膠囊在控制釋放及微反應(yīng)等領(lǐng)域的應(yīng)用。因此，He 等[60]通過將多套共擠出毛細(xì)管裝置進(jìn)行組裝，開發(fā)了一種可升級(jí)式毛細(xì)管共擠出技術(shù)。利用探針巧妙地觸發(fā)液滴在下落過程中的融合，能夠可控制備用于物質(zhì)協(xié)同釋放的具有多組分液核及囊壁結(jié)構(gòu)的Ca?Alg 膠囊。該技術(shù)的具體操作是將如圖4(a)所示的兩套共擠出裝置按照?qǐng)D4(b)進(jìn)行組裝，兩套裝置接近垂直放置，通過控制內(nèi)外相流體的流率，用羧甲基纖維素鈉溶液作為內(nèi)相流體1（IF1）和2（IF2）構(gòu)建水包水（W/W）液滴的內(nèi)核，海藻酸鈉溶液作為外相流體1（OF1）和2（OF2）構(gòu)建W/W 液滴的外層。在裝置出口端同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)不同的W/W 復(fù)合液滴在重力的作用下同時(shí)滴落，在下落過程中由一根水平放置的探針引發(fā)其融合，形成Janus 的θ 型液滴。θ型液滴落入硝酸鈣[Ca(NO3)2]溶液中，使得Ca2+與θ 型液滴外層中的海藻酸發(fā)生交聯(lián)，從而形成具有雙腔室結(jié)構(gòu)的Ca?Alg膠囊[圖4(c)]。研究發(fā)現(xiàn)，利用組裝后的共擠出裝置成功制得的雙腔室Ca?Alg膠囊具有良好的形貌及高度的均一性，具有Janus型囊壁的雙腔室Ca?Alg 膠囊的示意圖及光學(xué)照片如圖4(d)、(e)所示。其中，膠囊內(nèi)每個(gè)液核可作為獨(dú)立的腔室用以同時(shí)包封不同的組分使其隔開而不發(fā)生混合，通過改變制備時(shí)的流速可實(shí)現(xiàn)對(duì)雙腔室膠囊腔室液核體積及相應(yīng)的殼層厚度進(jìn)行靈活調(diào)控。并且，通過向雙腔室膠囊Janus 型囊壁中添加不同功能性組分，可靈活控制每個(gè)腔室外囊壁的滲透性能，從而可實(shí)現(xiàn)各個(gè)腔室的包封物具有不同的控制釋放行為，將兩種控制釋放模式在同一個(gè)膠囊中實(shí)現(xiàn)。另外，通過組裝更多數(shù)量的毛細(xì)管共擠出裝置，可實(shí)現(xiàn)對(duì)裝置的進(jìn)一步升級(jí)，制備具有更多不同組分液核腔室及囊壁的Ca?Alg 膠囊[如圖4(f)所示的利用三套共擠出裝置組裝所制備的具有三腔室的Ca?Alg 膠囊]，實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)的多樣化包封及協(xié)同釋放。因此，這種液核腔室及各腔室外的囊壁均為多組分的膠囊，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有更加廣闊的應(yīng)用前景。

圖4 共擠出裝置制備具有多腔室的Ca?Alg膠囊[60]:共擠出裝置構(gòu)建W/W液滴示意圖(a);兩套共擠出裝置組合構(gòu)建具有雙腔室結(jié)構(gòu)的Ca?Alg膠囊示意圖(b);在裝置出口端產(chǎn)生的兩個(gè)不同W/W液滴被不銹鋼探針觸發(fā)融合后在Ca(NO3)2溶液中形成具有雙腔室結(jié)構(gòu)Ca?Alg膠囊過程的光學(xué)圖片(c);具有Janus型囊壁的雙腔室Ca?Alg膠囊的示意圖(d)及光學(xué)照片(e);具有三腔室的Ca?Alg膠囊的光學(xué)圖片(f)[圖(c)和(f)中的比例尺分別為2.5 mm和5 mm]Fig.4 Co?extrusion minifluidic devices for fabrication of multi?compartmental Ca?Alg capsules[60]:schematic illustration of the co?extrusion minifluidic device for fabricating W/W droplets(a);schematic illustration showing the combination of two co?extrusion minifluidic devices for fabricating the dual?compartmental Ca?Alg capsules(b);digital photos showing the generation of two different W/W droplets at the outlets of the devices with coalescence of the two W/W droplets triggered by the stainless steel needle,and the formation of dual?compartmental Ca?Alg capsules in the Ca(NO3)2solution(c);schematic illustration[(d),insert in(f)]and digital photos showing dual?compartmental(e)and triple?compartmental Ca?Alg capsules(f)[the scale bars in(c)and(f)are respectively 2.5 mm and 5 mm]

2 共擠出流體法制備膠囊膜的結(jié)構(gòu)和性能影響因素

2.1 膠囊膜制備過程的影響因素

利用共擠出流體法制備膠囊膜，通常包含W/W復(fù)合液滴產(chǎn)生以及液滴囊壁凝膠化成囊膜兩個(gè)過程。在產(chǎn)生W/W 液滴時(shí)，裝置尺寸以及內(nèi)外相流體的黏度、濃度、流率和界面張力等均會(huì)影響液滴的形成，只有這些影響因素控制在一定范圍內(nèi)才能形成穩(wěn)定的W/W 復(fù)合液滴。在液滴囊壁凝膠化形成膠囊膜的過程中，液滴滴落高度（裝置出口與Ca2+離子溶液液面之間的高度，H）、交聯(lián)時(shí)間、凝膠劑濃度以及表面張力等均會(huì)影響膠囊膜的結(jié)構(gòu)和性能。

產(chǎn)生W/W 液滴時(shí)，裝置尺寸主要控制產(chǎn)生液滴的大小。內(nèi)外相流體的流率、黏度和濃度等在裝置中主要影響流體的流動(dòng)特性，并與內(nèi)外相流體間的界面張力協(xié)同作用，決定了在裝置出口處是否能正常剪切形成W/W 復(fù)合液滴，以及所形成的液滴中內(nèi)核流體與外殼流體的體積分率，從而影響囊壁的結(jié)構(gòu)和厚度，進(jìn)而影響跨囊膜傳質(zhì)速率。研究發(fā)現(xiàn)，以2%（質(zhì)量）的海藻酸鈉溶液作外相流體，15%的氯化鈣作凝膠劑，當(dāng)內(nèi)相只有水時(shí)，通過控制內(nèi)外相流體的流率以及液滴滴落高度，海藻酸在固化之前很容易與內(nèi)核中的水混合，很難形成穩(wěn)定的核?殼結(jié)構(gòu)膠囊。而在外相溶液中添加表面活性劑SDS調(diào)節(jié)兩相界面張力后，可成功制備出完整的膠囊膜，并且，通過調(diào)整H以及內(nèi)外相流體的流率比等參數(shù)，可在0.6～150 μm 范圍內(nèi)靈活地改變所形成膠囊膜的厚度[22]。另外，以果汁作為水相液核，何帆[61]利用不同尺寸的共擠出裝置制備了具有不同粒徑的含有水相液核的Ca?Alg 膠囊，并系統(tǒng)研究了溶液黏度、制備過程中內(nèi)外相流速等參數(shù)對(duì)膠囊膜形貌、膠囊膜中液核與囊壁體積的比值以及膠囊膜抗壓強(qiáng)度的影響。研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)裝置內(nèi)外管的管徑，可制備出外徑在3.8～7.8 mm范圍內(nèi)且粒徑均一的膠囊膜，實(shí)現(xiàn)對(duì)Ca?Alg 膠囊膜尺寸的調(diào)控。并且，通過增加溶液黏度及W/W 液滴下落的頻率，可以制備具有良好形貌的包封有果汁液核的核殼型Ca?Alg 膠囊膜。此外，通過調(diào)節(jié)內(nèi)外相流率的比值，可靈活調(diào)控每種尺寸膠囊中果汁液核的體積及膠囊的壁厚，從而可以根據(jù)需要準(zhǔn)確控制果汁的包封含量及包封效果。通過向內(nèi)外相中分別加入不同種類的果汁，可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)部水相液核及凝膠囊壁中含有兩種不同種類的果汁，使得該膠囊對(duì)于果汁的包封更具多樣性。膠囊受到擠壓可發(fā)生形變直至破裂，使內(nèi)部的果汁液核溢出，且對(duì)于每種尺寸的膠囊來說，隨著液核與囊壁的體積比的增加，發(fā)生破裂時(shí)的最大應(yīng)力應(yīng)變均降低，囊壁越厚，果汁液核體積越小，膠囊被擠壓破裂時(shí)所需的力就越大。

在W/W 復(fù)合液滴成囊膜過程中，液滴滴落高度H 主要影響膠囊膜的球形度，液滴滴落至凝膠劑中時(shí)，在空氣/水界面會(huì)發(fā)生撞擊導(dǎo)致復(fù)合液滴發(fā)生形變，從而影響液滴殼層凝膠化產(chǎn)生囊壁后所形成的膠囊膜的球形度。通過調(diào)節(jié)H使得液滴滴落的動(dòng)能足夠抵消凝膠劑溶液的表面阻力可以改善膠囊膜的球形度。另外，當(dāng)凝膠劑溶液的黏度和表面張力增加時(shí)，膠囊的球形度下降，因此，也可以通過調(diào)節(jié)凝膠劑溶液的黏度和表面張力來調(diào)控膠囊的球形度[62]。交聯(lián)時(shí)間以及凝膠劑濃度決定了囊壁的厚度和Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散通道的致密度[63]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)海藻酸鈉溶液與Ca2+溶液接觸時(shí)，要想發(fā)生溶膠?凝膠轉(zhuǎn)化，海藻酸鈉與Ca2+的濃度匹配很重要，只有當(dāng)海藻酸濃度高于0.8%（質(zhì)量）時(shí)，海藻酸才能與Ca2+復(fù)合形成三維滲透凝膠網(wǎng)絡(luò)，并且，當(dāng)海藻酸濃度高于1.2%（質(zhì)量）后，溶膠?凝膠轉(zhuǎn)化過程便與Ca2+濃度沒有關(guān)系[64]。另外，在研究海藻酸鈉與Ca2+離子濃度對(duì)Ca?Alg 凝膠化的動(dòng)力學(xué)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著海藻酸濃度的增加，膠囊膜的壁厚減小，而隨著Ca2+濃度的增大，膠囊膜的厚度增大[65]。由于海藻酸與Ca2+復(fù)合時(shí)，主要是海藻酸鏈中的古羅糖醛酸段（G）與Ca2+發(fā)生絡(luò)合作用[13]，因此，海藻酸鏈中的甘露糖醛酸段（M）與G 的含量比值會(huì)影響形成的Ca?Alg 凝膠的機(jī)械性能。Hecht 等[66]利用原子分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了不同海藻酸鏈在不同Ca2+離子濃度與不同海藻酸鏈組成下的締合和聚集結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+離子通常會(huì)促進(jìn)鏈聚集和凝膠化，而聚集主要受海藻酸單體組成（在確定溶液條件下與鏈的硬度有關(guān)）的影響，Ca?Alg 凝膠的硬度隨著G 段含量的增高而增強(qiáng)，并且，鏈中G段的含量差異會(huì)導(dǎo)致如橫向關(guān)聯(lián)、拉鏈以及糾纏等不同的鏈間作用機(jī)理，而更多的M段能夠增加雜聚物鏈的柔性，使得M段殘留物可以作為一種促進(jìn)鏈間相互作用的彈性調(diào)節(jié)劑。

2.2 膠囊膜的跨膜傳質(zhì)影響因素

膠囊膜在用作物質(zhì)封裝時(shí)，主要是基于液核和凝膠殼層的特殊結(jié)構(gòu)，以實(shí)現(xiàn)封裝物質(zhì)的按需控釋，其囊膜結(jié)構(gòu)和特性對(duì)物質(zhì)跨膜傳輸起關(guān)鍵性作用。囊膜結(jié)構(gòu)和厚度、芯材性質(zhì)及組分、環(huán)境溶液的pH 以及離子強(qiáng)度等對(duì)跨囊膜傳輸特性有重要的影響。根據(jù)擴(kuò)散方程的基本原理可知，物質(zhì)跨膜傳輸?shù)臐B透速率正比于推動(dòng)力和擴(kuò)散系數(shù)。對(duì)于外相僅為Ca?Alg 凝膠的膠囊膜，在溶質(zhì)的跨膜傳質(zhì)過程中，膠囊膜的傳質(zhì)通道主要為Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)間的空隙。膠囊膜的凝膠網(wǎng)絡(luò)越致密，囊壁越厚，溶質(zhì)跨膜傳質(zhì)阻力越大，滲透系數(shù)越低，因此，較薄的囊膜厚度可以減小跨膜傳質(zhì)阻力，但膠囊的機(jī)械性能會(huì)減弱。另外，膠囊的芯材性質(zhì)及組分主要體現(xiàn)在滲透壓的產(chǎn)生以及芯材釋放等，環(huán)境溶液中的pH以及離子強(qiáng)度等主要影響囊膜的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。凝膠囊膜層的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性對(duì)其正常使用非常重要。Rolland 等[23]利用共擠出流體毛細(xì)管裝置可控制備了封裝不同溶質(zhì)液核的Ca?Alg 凝膠囊膜，并研究了膠囊膜的物理化學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)外相流體的流率比為5～12時(shí)，所制備的膠囊膜厚度范圍為45～100 μm，膠囊膜的壁厚與半徑比值范圍為0.026～0.06。當(dāng)囊內(nèi)的溶質(zhì)不能完全滲透穿過囊膜時(shí)，囊膜內(nèi)外產(chǎn)生的滲透壓會(huì)驅(qū)使水分子持續(xù)進(jìn)入囊內(nèi)從而導(dǎo)致膠囊溶脹至飽和，囊膜厚度越薄，或者滲透壓力越大，膠囊在溶脹的過程中會(huì)出現(xiàn)破裂[圖5(a)]。分別對(duì)封裝葡萄糖和摩爾質(zhì)量Mw=2×104g·mol?1的葡聚糖以及Mw=2×106g·mol?1的葡聚糖的膠囊膜進(jìn)行溶質(zhì)釋放動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如圖5(b)所示，分子摩爾質(zhì)量高于臨界尺寸的Mw=2×106g·mol?1的葡聚糖跨膜傳輸?shù)馁|(zhì)量分率在釋放動(dòng)力學(xué)特征時(shí)間t為100 h時(shí)僅為58%，而Mw小于臨界尺寸的Mw=2×104g·mol?1的葡聚糖的t 僅為1 h，并比相同摩爾質(zhì)量的葡萄糖大十倍，說明Mw=2×104g·mol?1的葡聚糖和葡萄糖均能自由滲透穿過膠囊膜，而Mw=2×106g·mol?1的葡聚糖跨膜傳質(zhì)會(huì)受限于海藻酸凝膠網(wǎng)絡(luò)。膠囊的最大應(yīng)力和滲透壓隨著囊內(nèi)聚合物濃度的增大而增大，當(dāng)滲透壓一定時(shí)，應(yīng)力隨囊的壁厚或海藻酸的濃度減小而減小，膠囊的表觀應(yīng)力變軟行為與其彈?塑性轉(zhuǎn)化相關(guān)聯(lián)，臨界應(yīng)變約為8%[圖5(c)]。并且，由于膠囊的凝膠物理性質(zhì)，在電解質(zhì)的作用下，基于離子交換機(jī)理，囊內(nèi)的包封物可以通過溶解囊膜而完全釋放出來，囊壁的壽命與溶液的離子強(qiáng)度呈反比。

圖5 膠囊膜的物理化學(xué)特性[23]：膠囊膜在滲透壓下的溶脹(上)和飽和(下)變形過程光學(xué)圖片(a);利用2%(質(zhì)量)的海藻酸制備的膠囊膜對(duì)溶質(zhì)葡萄糖(□)和Mw=2×104 g·mol?1的葡聚糖(○)以及Mw=2×106 g·mol?1的葡聚糖(●)的滲透擴(kuò)散釋放動(dòng)力學(xué)(b);膠囊膜的最大應(yīng)力與溶質(zhì)液核中聚環(huán)氧乙烷初始濃度關(guān)系曲線(插圖為彈性模量E與最大應(yīng)力?m作用的膠囊應(yīng)力變軟行為)(c)Fig.5 Physicochemical properties of aqueous core hydrogel capsules[23]：time sequence of a capsule under osmotic stress that swells and whose deformation saturates(a);release kinetics of glucose(□),dextran with Mw=2×104g·mol?1(○),and dextran with Mw=2×106g·mol?1(●)from a capsule made with an alginate concentration of 2%(mass)(b);evolution of the maximal strain ?m of stable capsules as a function of the initial poly(ethylene)oxide concentration C0(insert:elastic modulus E versus maximal strain showing a strain softening behavior)(c)

3 共擠出流體法制備膠囊膜的應(yīng)用研究

3.1 膠囊膜包埋細(xì)胞研究腫瘤變化機(jī)制

基于多細(xì)胞球體（MCS）的細(xì)胞培養(yǎng)能夠解決2D 細(xì)胞培養(yǎng)缺乏組織特異性而使腫瘤對(duì)治療藥物反應(yīng)可預(yù)測(cè)性差的問題。目前，產(chǎn)生MCS 的方法如懸滴法、回旋法或者液體覆蓋培養(yǎng)液法[67]等存在產(chǎn)量低以及細(xì)胞聚集體尺寸不可控等缺點(diǎn)，基于微尺度光刻技術(shù)的微陣列[68]、微波[69]以及微流體裝置[70?71]等對(duì)MCS 進(jìn)行自動(dòng)化生產(chǎn)難以達(dá)到溫和的細(xì)胞培養(yǎng)條件。因此，Alessandri 等[72]基于如圖6(a)所示的微流體共擠出技術(shù)，提出了一種利用可滲透的彈性多孔微球封裝細(xì)胞并使其增長(zhǎng)用于大量生產(chǎn)尺寸可控的多細(xì)胞球的方法，并通過構(gòu)建3D基細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究了腫瘤細(xì)胞的體外增長(zhǎng)機(jī)制。利用熒光聚合物染色的海藻酸進(jìn)行共聚焦成像，發(fā)現(xiàn)該膠囊具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)[圖6(b)]。利用小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系CT26，在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下監(jiān)測(cè)封裝細(xì)胞形成MCSs的能力。為了研究彈性約束對(duì)生長(zhǎng)球體外圍細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的影響，利用共聚焦活體成像技術(shù)，對(duì)由LifeAct?mCherry 穩(wěn) 定 轉(zhuǎn) 染 的CT26 的MCSs 的 生 長(zhǎng)[圖6(c)]以及用phalloidin?Alexa 488 (Hot LUT, cyan)染色的固定球體表面進(jìn)行了成像。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在生長(zhǎng)過程中形成了長(zhǎng)而薄的帶有板狀足和絲狀足突起尖端，且在用熒光法染色的固定細(xì)胞中也可觀察到板狀足和絲狀足[圖6(d)]，表明凝膠膜的滲透性可以使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)自由流進(jìn)囊內(nèi)，使得細(xì)胞在沒有骨架的環(huán)境里也可以實(shí)現(xiàn)分裂增殖。另外，由于空心膠囊具有獨(dú)特的幾何形狀和彈性性能，該膠囊能夠作為定量測(cè)量因細(xì)胞球生長(zhǎng)導(dǎo)致膠囊膜溶脹而產(chǎn)生的外部壓力的機(jī)械傳感器，使得膠囊膜的變形為外部壓力的直接測(cè)量提供了策略。該研究將細(xì)胞封裝在液核中并由凝膠膜層包圍著，避免了油相環(huán)境，且制備過程中的裝置剪切以及暴露在Ca2+溶液中均對(duì)細(xì)胞沒有傷害。這種基于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的新方法，為新的抗癌療法的開發(fā)以及研究腫瘤進(jìn)化中力學(xué)和細(xì)胞增長(zhǎng)的相互作用提供了一種新的策略。

3.2 膠囊膜的刺激響應(yīng)性功能化及其應(yīng)用研究

圖6 構(gòu)建封裝細(xì)胞的膠囊膜的共擠出毛細(xì)管裝置示意圖(a)；用熒光葡聚糖染色的膠囊膜的共聚焦圖片(b)；封裝從LifeAct?mCherry穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞球體的生長(zhǎng)共聚焦活體成像(c)；用phalloidin?Alexa 488(Hot LUT,cyan)染色后的固定球體表面的共聚焦顯微鏡成像放大圖(d)[比例尺：(b)50 μm;(c)50 μm;(d)10 μm][72]Fig.6 Schematic of the microfluidic platform used to fabricate capsule membranes encapsulated with cell suspension(a);confocal image of an alginate capsule stained with fluorescent dextran(b);confocal live imaging of an encapsulated spheroid grown from cells stably transfected with LifeAct?mCherry(c);enlarged view of the surface of a fixed spheroid imaged by confocal microscopy after staining with phalloidin?Alexa 488(Hot LUT,cyan)(d)[scale bars:(b)50 μm;(c)50 μm;(d)10 μm][72]

3.2.1 膠囊膜的pH響應(yīng)特性 具有pH響應(yīng)特性的膠囊膜主要是在膠囊膜的殼層中添加具有pH 響應(yīng)特性的聚合物從而調(diào)控囊膜的滲透性能，進(jìn)一步調(diào)控膠囊膜的控制釋放特性。Mei 等[4]利用共擠出法可控制備了一種由Ca?Alg/精蛋白（CAP）復(fù)合膜層和封裝有乳酸菌的海藻酸液核組成的具有pH 響應(yīng)特性的藻酸鈣基腸靶向智能化藥物膠囊膜載體。該膠囊膜在pH 較低的胃中對(duì)乳酸菌具有保護(hù)作用，而在pH 較高的小腸中可以實(shí)現(xiàn)乳酸菌的快速釋放。其pH 響應(yīng)性能來源于Ca?Alg 與精蛋白之間的相互作用，當(dāng)膠囊膜處于pH 較低的胃中時(shí)，膠囊膜的CAP 復(fù)合層中的Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)由于羧基質(zhì)子化使得擴(kuò)散通道呈現(xiàn)“關(guān)”的狀態(tài)，內(nèi)核中的乳酸菌得以被保護(hù)，而當(dāng)膠囊膜處于中性環(huán)境的小腸時(shí)，由于精蛋白與胰蛋白酶之間的相互作用，膠囊膜快速溶解使得內(nèi)核中的乳酸菌被快速釋放[圖7(a)]。利用硅酸鈉進(jìn)一步對(duì)上述復(fù)合膠囊膜進(jìn)行仿生硅化制得的Ca?Alg/精蛋白/二氧化硅（APSi）雜化膠囊膜具有更高的穩(wěn)定性，可以用作酶的固定化載體[6?7,73]。研究發(fā)現(xiàn)，制備過程中pH條件對(duì)APSi雜化膠囊膜微觀結(jié)構(gòu)以及pH 響應(yīng)性能均不會(huì)造成影響，在pH 為3～7 這一寬泛的范圍內(nèi)制備的膠囊膜滲透性能均在pH 4.5 附近有一個(gè)突變，均具有優(yōu)良的pH 響應(yīng)控制釋放性能，并且APSi 膠囊膜只對(duì)溶質(zhì)分子尺寸與膠囊膜中擴(kuò)散通道尺寸相匹配的溶質(zhì)展現(xiàn)出優(yōu)良的pH 響應(yīng)控制釋放特性[73]。將膠囊膜用于仿生酶固定化載體的酶催化反應(yīng)[6]，Ca?Alg網(wǎng)絡(luò)與精蛋白分子之間的靜電作用提供的pH 響應(yīng)特性可以通過改變環(huán)境pH 來調(diào)控固定化酶反應(yīng)的速率。當(dāng)環(huán)境pH 低于臨界pH 時(shí)，Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)呈電中性，帶正電的精蛋白分子相互排斥地分布于凝膠網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)散通道內(nèi)，此時(shí)通道呈現(xiàn)“關(guān)”的狀態(tài)，酶催化反應(yīng)的底物與產(chǎn)物的跨膜擴(kuò)散受阻，膠囊膜內(nèi)的酶催化反應(yīng)停止；而當(dāng)環(huán)境pH 高于膠囊膜臨界pH 時(shí)，Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)帶負(fù)電，此時(shí)帶正電的精蛋白分子由于靜電作用被吸附到Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)上而使擴(kuò)散通道呈現(xiàn)“開”的狀態(tài)，酶催化反應(yīng)的底物和產(chǎn)物均可快速通過膠囊膜，使得膠囊膜內(nèi)部的酶催化反應(yīng)可順暢進(jìn)行，如圖7(b)所示。另外，通過在APSi雜化膠囊膜表面接枝具有pH 響應(yīng)特性的聚合物刷也可以賦予膠囊膜pH 響應(yīng)特性[74]。用于酶固定化時(shí)，這種接枝了具有pH 響應(yīng)特性聚合物刷的Ca?Alg 基囊膜對(duì)于酶催化反應(yīng)具有良好的生物相容性以及優(yōu)異的pH 響應(yīng)性能[圖7(c)]。利用毛細(xì)管共擠出裝置制備的pH 響應(yīng)膠囊膜無須使用任何模板，一步法即可形成膠囊膜，制備過程十分簡(jiǎn)單，為功能性膠囊膜的設(shè)計(jì)提供了高效策略。

圖7 基于pH響應(yīng)特性保護(hù)和釋放乳酸菌的腸靶向CAP膠囊膜載體的制備過程和概念設(shè)計(jì)示意圖(a)[4]；對(duì)海藻酸/精蛋白復(fù)合層進(jìn)行仿生硅化后的膠囊膜用于酶固定化示意圖(b)[6]；接枝具有pH響應(yīng)特性的聚合物刷的海藻酸鈣膠囊膜用于酶固定化(c)[74]Fig.7 Schematic illustration of the preparation process and design concept of the intestinal?targeted capsule membrane for pH?responsive protection and release of lactic acid bacteria(a)[4];the enzyme?immobilized capsule membrane made of a Ca?alginate/protamine composite soft layer and the hard shell is silica surface rigid layer (b)[6];Ca?alginate capsule membrane grafted with pH?responsive brushes for controllable enzyme reaction(c)[74]

圖8 具有熱響應(yīng)性能的Ca?Alg膠囊膜的熱響應(yīng)特性示意圖(a)；組成相同的Ca?Alg膠囊膜對(duì)不同溶質(zhì)分子的熱響應(yīng)開關(guān)特性(b)[25]；內(nèi)核不同及一側(cè)Janus囊膜含有熱響應(yīng)納米凝膠的Janus型雙腔室Ca?Alg膠囊膜的協(xié)同釋放行為示意圖(c)；不同溫度下溶質(zhì)分子穿過Janus型雙腔室囊膜的擴(kuò)散滲透系數(shù)（P）(d)[60]Fig.8 Schematic illustration of the Ca?alginate capsule with thermo?responsive membrane (a);comparison of thermo?responsive gating characteristics of Ca?alginate capsule membranes for different solute molecules (b)[25];schematic illustration showing the synergistic release behaviors of the dual?compartmental Ca?Alg capsules with distinct cores and thermo?responsive nanogels embedded in one?half of the Janus membrane(c);diffusional permeability coefficient(P)of the solute molecules across the Janus membrane of the dual?compartmental capsules at different temperatures(d)[60]

3.2.2 膠囊膜的溫度響應(yīng)特性 在膠囊膜的殼層中添加具有溫敏性的材料可以賦予膠囊膜溫度響應(yīng)特性，從而可通過改變溫度來調(diào)控囊膜的滲透性能。Wang 等[25]利用共擠出微流體裝置可控制備了一種具有液核和熱響應(yīng)性能的Ca?Alg 膠囊膜，該膠囊膜的熱響應(yīng)性來源于膜層中加入的具有溫敏性的聚N?異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）微球。當(dāng)環(huán)境溫度低于PNIPAM 微球在水中的體積相轉(zhuǎn)變溫度（VPTT）時(shí)，膠囊膜的Ca?Alg 凝膠網(wǎng)絡(luò)中的PNIPAM微球處于溶脹狀態(tài)，膠囊膜的滲透性能降低，此時(shí)溶質(zhì)難以通過；當(dāng)環(huán)境溫度高于PNIPAM 微球在水中的VPTT時(shí)，膠囊膜中的PNIPAM 微球處于收縮狀態(tài)，膠囊膜的滲透性能提高，此時(shí)溶質(zhì)容易通過，如圖8(a)所示。研究發(fā)現(xiàn)，隨著膠囊膜中PNIPAM微球含量的增加，膠囊膜的溫敏開關(guān)性能隨之提高。在25℃時(shí)，隨著膠囊膜中PNIPAM 微球含量的增加，PEG2000 溶質(zhì)分子的擴(kuò)散滲透系數(shù)（P）無明顯變化；而在40℃時(shí)，P隨著PNIPAM微球含量的增加而逐漸增大，且膠囊膜的溫度響應(yīng)滲透特性與溶質(zhì)分子的大小有關(guān)，只有在溶質(zhì)分子大小與膠囊膜擴(kuò)散通道的尺寸相匹配時(shí)，膠囊膜才能表現(xiàn)出優(yōu)良的溫度響應(yīng)滲透特性[圖8(b)]。另外，通過在雙腔室Janus 囊壁的一側(cè)嵌入溫度響應(yīng)性納米凝膠構(gòu)建的雙腔室囊膜具有不同滲透性能，能夠在同一個(gè)膠囊中同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩種控釋模式[60]。將分子量均為20×103的TRITC 標(biāo)記的葡聚糖和FITC 標(biāo)記的葡聚糖作為模型溶質(zhì)分子分別包封在兩個(gè)不同的液核腔室中，將具有溫敏性的PNIPAM 納米凝膠加入到包封有FITC 標(biāo)記的葡聚糖一側(cè)腔室外的殼層中作為功能開關(guān)。如圖8(c)、(d)所示，當(dāng)環(huán)境溫度為25℃時(shí)（低于VPTT），納米凝膠處于溶脹狀態(tài)，該側(cè)囊壁滲透性能較差；而當(dāng)環(huán)境溫度為40℃時(shí)（高于VPTT），納米凝膠處于收縮狀態(tài)，其體積縮小至小于25℃時(shí)體積的80%，使得該側(cè)囊壁滲透性能提高，F(xiàn)ITC 標(biāo)記的葡聚糖可以比較容易地從該側(cè)囊壁中擴(kuò)散出去。另一側(cè)囊壁中未添加具有溫敏性的納米凝膠功能組分，其滲透性能在高低溫下沒有明顯變化，導(dǎo)致TRITC標(biāo)記的葡聚糖在不同溫度下通過該側(cè)囊壁的速率幾乎保持一致。該雙腔室膠囊具有的Janus 型囊壁能夠獨(dú)立控制每種包封物的釋放速率，實(shí)現(xiàn)靈活的協(xié)同釋放。

3.2.3 膠囊膜的磁響應(yīng)特性 在膠囊膜的內(nèi)核或殼層中加入磁性顆粒，可以對(duì)膠囊膜進(jìn)行磁響應(yīng)功能化。He 等[60]通過將兩套共擠出毛細(xì)管裝置進(jìn)行組裝，在共擠出裝置出口端同時(shí)形成兩個(gè)水包水液滴，并在液滴下落過程中利用探針觸發(fā)兩個(gè)液滴的融合，從而制備了具有Janus 囊壁結(jié)構(gòu)的雙腔室膠囊。將磁性納米顆粒加入到雙腔室膠囊的其中一個(gè)液核腔室中，并將該雙腔室膠囊放置于含有水的容器中，利用外加旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)來對(duì)其進(jìn)行遠(yuǎn)程操控，可以研究膠囊的磁響應(yīng)性能。研究發(fā)現(xiàn)，如圖9(a)所示，在旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)的作用下，膠囊可進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)動(dòng)；并且，如圖9(b)所示，在平行移動(dòng)的磁場(chǎng)中，膠囊也可以迅速對(duì)磁場(chǎng)做出響應(yīng)，并向該方向移動(dòng)，表明一腔室內(nèi)含有磁性納米顆粒的雙腔室膠囊具有優(yōu)良的磁響應(yīng)特性，可靈活進(jìn)行轉(zhuǎn)動(dòng)及平行移動(dòng)。此外，由于膠囊的磁響應(yīng)特性主要取決于載入的磁性納米顆粒的含量，因此可通過增加磁顆粒的含量來進(jìn)一步提高磁響應(yīng)性。這種具有磁響應(yīng)性的雙腔室膠囊用作不同包封物協(xié)同釋放的載體時(shí)，通過外加磁場(chǎng)的操控可很容易地實(shí)現(xiàn)包封物的靶向運(yùn)輸及循環(huán)回收再利用。

圖9 一腔室中含有磁納米顆粒的雙腔室Ca?Alg膠囊的磁性能調(diào)控[60]：磁誘導(dǎo)膠囊膜旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的光學(xué)圖片(a);磁誘導(dǎo)膠囊膜平行移動(dòng)的光學(xué)圖片(b)[圖(a)、(b)的比例尺分別為2.5 mm和8 mm]Fig.9 Magnetic manipulation of dual?compartmental Ca?Alg capsules with magnetic nanoparticles dispersed in one of the compartments[60]:digital photos showing the magnetic?guided rotational motion of the capsules(a);digital photos showing the magnetic?guided translational movement of the capsules(b)[the scale bars in(a)and(b)are respectively 2.5 mm and 8 mm]

4 結(jié) 論

利用共擠出流體法制備海藻酸鈣膠囊膜，主要優(yōu)點(diǎn)有：制備過程簡(jiǎn)單、條件溫和，膠囊膜的粒徑均一以及結(jié)構(gòu)和性能可控，可以制備包含水溶性液核或油溶性液核以及薄壁結(jié)構(gòu)的膠囊膜；并且，通過對(duì)裝置和方法進(jìn)行改進(jìn)設(shè)計(jì)，可以制備結(jié)構(gòu)多樣化的膠囊膜，實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的多樣化包封，使其具有更多的功能和應(yīng)用價(jià)值；另外，可以很方便地將具有溫度或pH 等響應(yīng)特性的功能性組分添加至裝置的內(nèi)外相流體中，賦予膠囊膜特定的功能，使其在細(xì)胞包埋以及酶固定化等領(lǐng)域具有更加廣泛的應(yīng)用。該方法的主要缺點(diǎn)是裝置的共軸幾何結(jié)構(gòu)的共軸程度會(huì)受人為因素的限制，不利于制備對(duì)同心度要求極高的膠囊膜。利用共擠出毛細(xì)管裝置可制備出外徑在3.8～7.8 mm 范圍內(nèi)且粒徑均一的海藻酸鈣膠囊膜，其較大的內(nèi)部空腔結(jié)構(gòu)及優(yōu)良的包埋能力有利于作為細(xì)胞和酶等物質(zhì)的固定化載體，在生物化工、醫(yī)藥以及環(huán)境等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。例如，基于膠囊膜獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)，可以用于細(xì)胞包埋研究腫瘤增長(zhǎng)機(jī)制。膠囊膜的結(jié)構(gòu)和性能主要受裝置尺寸、內(nèi)外相流體的物化性質(zhì)和流率、液滴滴落高度以及凝膠劑物化性質(zhì)等的影響。為進(jìn)一步拓展該方法制備膠囊膜在其他領(lǐng)域的應(yīng)用，還需繼續(xù)深入研究設(shè)計(jì)構(gòu)建除物質(zhì)裝載型膠囊膜外的其他功能性材料，如簡(jiǎn)易制備功能性血管囊泡[75]拓展其在人造血管以及組織工程等領(lǐng)域的研究，以及進(jìn)一步研究膠囊膜功能化的方法，將其他環(huán)境刺激響應(yīng)性材料與該膠囊膜相結(jié)合，如與具有離子響應(yīng)性功能材料相結(jié)合，用于重金屬離子的檢測(cè)和移除等領(lǐng)域。