聯(lián)合檢測血清鐵蛋白和胱抑素C對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的意義

張偉 徐又佳 崔勝宇 朱新輝 劉巍 嚴(yán)春雷

1. 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院骨科，江蘇 南通 226001 2. 江蘇省蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215004 3. 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，是中老年人最常見的骨骼疾患[1]。增齡、性激素減退、鈣和維生素D缺乏、低體重、糖尿病等代謝疾病是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險因素[2]。近年研究證實，血清鐵蛋白和胱抑素C升高與多種慢性疾病，如糖尿病、腫瘤、心血管疾病和代謝綜合癥等有關(guān)[3-4]。

血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)是反映體內(nèi)鐵儲存狀態(tài)的可靠指標(biāo)，血清胱抑素C(cystatin-C)是理想的反映腎小球濾過率的內(nèi)源性標(biāo)志物，兩者均與體內(nèi)氧化應(yīng)激水平有關(guān)，在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮重要作用。本文通過分析絕經(jīng)后體檢人群血清鐵蛋白、胱抑素C和骨密度的關(guān)系，探討三者的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>55歲絕經(jīng)后女性體檢人群；②有完整血清學(xué)指標(biāo)和骨密度數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性肝腎病、慢性感染性疾病、糖尿病和代謝綜合癥、骨代謝疾病、血液病和惡性腫瘤；②行卵巢和子宮切除術(shù)手術(shù)；③接受糖皮質(zhì)激素、雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽及其他影響骨代謝的治療；④近半年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。

按照上述入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，2015年10月至2019年4月南通市第一人民醫(yī)院體檢中心有完整血清學(xué)和骨密度資料的絕經(jīng)后體檢女性，共492例納入研究。年齡55～80歲，平均(66.2±5.5)歲，記錄身高、體重并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。本研究獲得患者知情同意和南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

血清學(xué)指標(biāo)檢測：留取體檢人群空腹靜脈血標(biāo)本，檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、血鎂(Mg)、空腹血糖(FPG)、肌酐(Scr)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血清鐵蛋白(SF)、血清胱抑素(Cys-C)、甲狀旁腺素(PTH)、25-羥基維生素D(25OHD)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型原膠原氨基端延長肽(PⅠNP)和Ⅰ型膠原C端肽β降解產(chǎn)物(β-CTX)等指標(biāo)。

骨密度檢測：采用美國Hologic公司雙能X線骨密度儀測定左側(cè)髖部股骨頸、總股骨和腰椎1-4骨密度，并記錄T值。按照WHO骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：T值≥-1.0正常，-1.0 ～-2.5為骨量減低，≤-2.5為骨質(zhì)疏松。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 骨密度分組的一般資料結(jié)果

不同骨密度三組人群中，骨量正常組90例，占18.3%；骨量減低組173例，占35.2%；骨質(zhì)疏松組229例，占46.5%。三組年齡、體重、BMI、SF、Cys-C、25OHD、PⅠNP和β-CTX等指標(biāo)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。骨質(zhì)疏松組的年齡、SF和Cys-C高于骨量正常組和骨量減少組，體重、BMI、25OHD和PⅠNP低于骨量正常組和骨量減少組，而β-CTX骨量正常組>骨質(zhì)疏松組>骨量減低組。血清Ca、Mg、P、FPG、Scr、ALT、AST、TG、TC、PTH和OC組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 血清鐵蛋白和胱抑素C四分位數(shù)分組的一般資料結(jié)果

以SF四分位數(shù)進(jìn)行分組，q1組：<90.32 ng/mL；q2組：(90.32～116.30) ng/mL；q3組：(116.30～141.22) ng/mL；q4組：>141.22ng/mL。以Cys-C四分位數(shù)進(jìn)行分組，Q1組：<0.8 mg/L；Q2組：(0.8～1.0) mg/L；Q3組：(1.0～1.3) mg/L；Q4組：>1.3 mg/L。兩組中年齡、體重、BMI、Scr及各部位骨密度T值組間差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義，25OHD、 PⅠNP和β-CTX組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2、3)。

2.3 不同血清鐵蛋白和胱抑素C水平骨質(zhì)疏松風(fēng)險的多元Logistic回歸分析

以血清鐵蛋白q1組和胱抑素C Q1組作為參考，作骨質(zhì)疏松風(fēng)險的多元Logistic回歸分析。模型“a”代表不控制任何因素的多元Logistic回歸分析模型，q2、q3和q4組骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險分別為2.280、2.578和3.450，Q2、Q3、Q4組骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險分別為2.031、2.423和4.089。模型“b”代表控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD、PⅠNP和β-CTX等指標(biāo)后的多元Logistic回歸分析模型，SF和Cys-C不同水平組的相對風(fēng)險被不同程度減弱。q2組OR值無統(tǒng)計學(xué)意義，q3組和q4組骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險減弱至2.083和2.272，Q2和Q3組OR值無統(tǒng)計學(xué)意義，Q4組相對風(fēng)險減弱至2.224，表4。

表1 不同骨密度組的一般資料比較Table 1 Comparison of variables among different BMD

表2 不同四分位數(shù)血清鐵蛋白分組的一般資料比較Table 2 Comparison of variables among the four groups according to quartiles of SF

表3 不同四分位數(shù)血清胱抑素C分組的一般資料比較Table 3 Comparison of variables among four groups according to quartiles of Cys-C

表4 不同血清鐵蛋白和胱抑素C水平與骨質(zhì)疏松風(fēng)險多元Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Multiple logistic regression analysis of osteoporosis risk in different SF and Cys-C levels

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是影響全世界2億人骨骼健康的常見疾病。由于男性峰值骨量高于女性，骨量丟失的年齡遲于女性，體內(nèi)性激素水平呈“漸進(jìn)式”而非“斷崖式”下降，導(dǎo)致老年男性骨質(zhì)疏松程度明顯輕于女性[1-2]。我國60歲以上的老年人骨質(zhì)疏松患病率為36%，男性為23%，女性為49%[2]。因此，探討絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥潛在的危險因素有著重要的臨床意義。本文通過分析絕經(jīng)后體檢女性血清鐵蛋白和胱抑素C水平與骨密度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性血清鐵蛋白和胱抑素C水平升高是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險因素。

女性在絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，由于雌激素“斷崖式”下降，骨量快速丟失，表現(xiàn)出高轉(zhuǎn)換的骨代謝特征，而后隨著年齡增加，骨轉(zhuǎn)換率逐漸下降。本研究中，骨量正常組占18.3%，骨量減低組占35.2%，骨質(zhì)疏松組占46.5%，與文獻(xiàn)報道的結(jié)果相近[2,5]。以O(shè)C和PⅠNP作為骨形成指標(biāo)，β-CTX作為骨吸收指標(biāo)，PTH和25OHD作為鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)，OC和PTH組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；25OHD和PⅠNP骨質(zhì)疏松組低于骨量正常組和骨量減低組，說明25OHD和PⅠNP隨年齡增加和骨密度減低而下降；而β-CTX骨量正常組>骨質(zhì)疏松組>骨量減低組，后兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與β-CTX在絕經(jīng)后早期與絕經(jīng)年限有關(guān)，而后趨于穩(wěn)定或稍有升高[6-7]。

血清鐵蛋白(SF)是臨床反映鐵儲存狀態(tài)的可靠指標(biāo)。鐵可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量氧自由基，ROS堆積和脂質(zhì)過氧化損傷會誘發(fā)細(xì)胞死亡，鐵死亡(ferroptosis)是近年發(fā)現(xiàn)的新的細(xì)胞死亡方式，是該領(lǐng)域的研究熱點[8-9]。SF升高被證實與胰島素抵抗、2型糖尿病、阿爾茨海默病、腫瘤、心血管疾病和代謝綜合癥等多種慢性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。鐵蓄積還會抑制成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險[10]。Kim等[11]發(fā)現(xiàn)在健康韓國人群中，SF升高不僅與骨密度降低有關(guān)，還是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的獨立危險因素。徐又佳等[10,12-13]通過大量動物、細(xì)胞和臨床研究證實了鐵蓄積與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，認(rèn)為需要重視絕經(jīng)后女性體內(nèi)鐵代謝的變化——女性絕經(jīng)后SF急劇升高至絕經(jīng)前的3倍，在60～70歲達(dá)到峰值，70歲之后維持穩(wěn)定。WHO推薦女性正常SF閾值為150 μg/L，本研究中SF高于150 μg/L者占人群總數(shù)的18.1%(89/492)，骨質(zhì)疏松組52例，占58.4%(52/89)，SF平均水平和高于150 μg/L者比例均高于骨量正常組和骨量減低組。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SF不同程度的升高(q2、q3和q4組)骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險分別是2.280、2.578和3.450，即使在控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD等因素后，q3和q4組相對風(fēng)險仍高并有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明，有近1/5的健康絕經(jīng)后女性SF水平高于閾值150 μg/L，雖然SF輕度升高(q2組)并不明顯增加骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險，但SF一旦升高至正常高值(q3組)甚至超過閾值水平(q4組)骨質(zhì)疏松風(fēng)險明顯增加。不難看出，SF升高是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。

胱抑素C(Cys-C)又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。Cys-C水平不受性別、飲食、體重等因素的影響，是反映腎小球濾過率理想的內(nèi)源性標(biāo)志物，也是心血管疾病、代謝綜合癥、糖尿病和全因死亡率獨立的預(yù)測因子[4,14]。不僅如此，血清Cys-C升高還與骨密度下降和骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)。晏丕軍等[15]認(rèn)為血清Cys-C升高是2型糖尿病患者髖部骨密度降低的危險因素。Yi等[16]發(fā)現(xiàn)健康韓國男性血清Cys-C與骨質(zhì)疏松發(fā)生無明顯相關(guān)性，而女性血清Cys-C升高與骨密度降低和骨質(zhì)疏松發(fā)生密切相關(guān)，但目前缺乏國人非糖尿病人群的臨床研究。本研究選擇無糖尿病和慢性腎病的體檢女性，在肌酐正常的人群中仍有7.3%(36/492)血清Cys-C水平高于檢測閾值1.5 mg/L，骨質(zhì)疏松組有24例，占66.7%，血清Cys-C水平和高于1.5 mg/L比例均明顯高于骨量正常組和骨量減低組。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Cys-C在Q2、Q3和Q4組骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險分別為2.031、2.423和4.089，與Yi等[16]研究結(jié)果相近；所不同的是，Yi等[16]研究中在控制年齡、體重、BMI、Scr、25OHD等因素后，骨質(zhì)疏松相對風(fēng)險被明顯減弱，而本研究中Q4組相對風(fēng)險OR值仍有統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明，即使在非糖尿病肌酐水平正常的絕經(jīng)后女性中，血清Cys-C升高會明顯增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險，其原因可能與Cys-C參與氧化應(yīng)激過程進(jìn)而引起骨代謝異常有關(guān)。

綜上所述，血清鐵蛋白和胱抑素C是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的危險因素，重視絕經(jīng)后女性血清鐵蛋白和胱抑素C的變化，對更好地防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有著重要的臨床意義。