利奈唑胺治療萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者療效分析

王江波 胡蕓蕓 胡廣甫

漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000

近年來(lái)，顱腦創(chuàng)傷的發(fā)生率不斷增加，臨床上對(duì)顱腦創(chuàng)傷患者的治療主要為開(kāi)顱手術(shù)，而顱內(nèi)感染在外科手術(shù)中普遍存在，尤其神經(jīng)外科手術(shù)在術(shù)后更易引起顱內(nèi)感染。研究顯示顱腦手術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)感染的概率為1.8%～8.9%，其中約35%的顱內(nèi)感染患者死亡，發(fā)生率和致死率均較高，不僅影響患者術(shù)后和預(yù)后效果，還嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-3]。神經(jīng)外科經(jīng)常會(huì)預(yù)防性采用抗菌藥物，再加上腦脊液中細(xì)菌的濃度相對(duì)較低，提取腦脊液培養(yǎng)的操作不夠規(guī)范等原因，因此細(xì)菌性顱內(nèi)感染涂片或者培養(yǎng)的陽(yáng)性率較低。有關(guān)數(shù)據(jù)資料顯示，腦脊液涂片或者培養(yǎng)的陽(yáng)性率只有10%～20%[4]。因此對(duì)于顱內(nèi)細(xì)菌性感染的診斷，一般不進(jìn)行腦脊液涂片或者培養(yǎng)，而是依賴于經(jīng)驗(yàn)以及當(dāng)?shù)氐牧餍芯V。由于顱內(nèi)感染的病原菌主要是革蘭陽(yáng)性菌，且多數(shù)為球菌，因此臨床上治療顱內(nèi)感染多采用萬(wàn)古霉素。但是萬(wàn)古霉素分子量相對(duì)較大，因而對(duì)血腦屏障的透過(guò)率較低，使萬(wàn)古霉素不能在腦脊液中起到有效殺菌的藥物濃度，再加上藥物耐藥性等問(wèn)題，萬(wàn)古霉素治療細(xì)菌性顱內(nèi)感染無(wú)效的報(bào)道常有發(fā)生[5-6]。因此，尋求一種不易發(fā)生耐藥性的藥物十分必要。

利奈唑胺作為萬(wàn)古霉素治療不佳時(shí)的替換藥物，在美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)發(fā)表的臨床指南中被提出[7]。利奈唑胺是合成抗生素，屬惡唑烷酮類，可用于治療皮膚軟組織感染、獲得性肺炎、耐萬(wàn)古霉素腸球菌等[8-9]。利奈唑胺是由細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的一種抑制劑，主要對(duì)細(xì)菌50S核糖體亞單位進(jìn)行作用，相對(duì)于其他藥物而言，利奈唑胺發(fā)揮抗菌效果時(shí)，可不對(duì)肽基轉(zhuǎn)移酶活性造成影響，從而抑制核糖體連接，從而對(duì)70S起始復(fù)合物形成起到阻斷作用，進(jìn)而能夠抑制合成細(xì)菌蛋白質(zhì)。利奈唑胺的作用部位以及方法的不同，使得其不容易和其他抑制合成蛋白質(zhì)的抗菌藥物之間發(fā)生相互的交叉耐藥，不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。但目前鮮有利奈唑胺治療霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者的相關(guān)研究，基于此，本文通過(guò)研究60例萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者，分析利奈唑胺的治療療效和影響因素。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2014-01—2019-01在漯河市中醫(yī)院治療的萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組(30例)和基礎(chǔ)組(30例)，其中男36例，女24例，年齡18～75(43.87±1.72)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷均為細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者，且對(duì)萬(wàn)古霉素具有耐藥性；(2)年齡18～75歲；(3)配合本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不齊全的患者；(2)精神疾病等溝通交流障礙者；(3)對(duì)利奈唑胺過(guò)敏者；(4)研究過(guò)程中退出研究者。研究組中男17例，女13例，年齡18～75(43.58±1.67)歲；基礎(chǔ)組中男19例，女11例，年齡18～75(44.13±1.58)歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署簽訂知情同意書(shū)，且參與為自愿。

1．2方法基礎(chǔ)組采取頭孢曲松(生產(chǎn)企業(yè)：悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20043014)靜滴治療，頭孢曲松1 g加入0.9%的氯化鈉溶液250 mL靜滴，1次/d。研究組采取利奈唑胺(生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Pharmaceuticals LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090516)治療，利奈唑胺為口服藥劑，2次/d。治療時(shí)間均為2周。

1．3觀察指標(biāo)(1)療效分為痊愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效、惡化，總有效=(痊愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。(2)統(tǒng)計(jì)分析2組患者入院時(shí)(治療前)、治療后(治療2周)的腦脊液指標(biāo)水平變化，包括蛋白質(zhì)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖含量。(3)統(tǒng)計(jì)分析影響因素性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)對(duì)療效的影響。

2 結(jié)果

2．12組療效比較研究組療效優(yōu)于基礎(chǔ)組(Z=2.131，P=0.031)，且研究組總有效率為93.77%，與基礎(chǔ)組的73.33%相比較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，與基礎(chǔ)組的13.33%相比較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]Table 1 Comparison of curative effects and adverse reactions in the two groups [n(%)]

2．2腦脊液指標(biāo)水平變化比較治療前研究組蛋白質(zhì)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖含量與基礎(chǔ)組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后研究組的蛋白質(zhì)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與基礎(chǔ)組相比較低；研究組的葡萄糖含量與基礎(chǔ)組相比較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后腦脊液指標(biāo)水平變化比較

2．3療效的影響因素分析患者的性別、年齡、BMI對(duì)利奈唑胺治療萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者的療效無(wú)明顯影響，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)時(shí)間<4 h者的總有效率明顯高于手術(shù)時(shí)間≥4 h者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 研究組患者療效的影響因素分析 [n(%)]Table 3 Analysis of the influencing factors of the therapeuticeffect of patients in the study group [n(%)]

3 討論

正常情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)有顱骨、腦膜、血腦屏障等組織保護(hù)，因而不易發(fā)生感染，但當(dāng)頭部受到暴力作用，頭顱、顱骨等外周組織破裂后受到致傷物的污染，再加上顱內(nèi)喪失了外周組織的保護(hù)，以及開(kāi)顱手術(shù)創(chuàng)傷大、患者免疫功能受限等，顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)呈明顯上升趨勢(shì)[10-11]。顱內(nèi)感染是顱腦損傷手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，不僅延長(zhǎng)患者的治療時(shí)間，對(duì)患者的治療效果和預(yù)后造成不良影響，還加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12-13]。因此，及時(shí)有效地對(duì)顱內(nèi)感染患者進(jìn)行治療，對(duì)改善患者的生存質(zhì)量起積極作用。隨著顱內(nèi)感染抗菌藥物不合理應(yīng)用，以及耐藥菌株的不斷上升，增加臨床抗感染治療的難度。細(xì)菌性腦膜炎在顱內(nèi)感染較為嚴(yán)重，當(dāng)其在臨床中被確診時(shí)，需在第一時(shí)間將腦脊液標(biāo)本送至檢查，并采用抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，選擇適合的抗菌藥物。

腦脊液的病原學(xué)分離菌以金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、表皮葡萄球菌等最為常見(jiàn)，因而以萬(wàn)古霉素為主要抗菌藥物。而近年來(lái)耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌的出現(xiàn)，使得萬(wàn)古霉素在治療顱內(nèi)感染無(wú)效的情況時(shí)有發(fā)生。研究表明約33.33%的顱內(nèi)感染患者采用萬(wàn)古霉素治療后，其血藥濃度只能夠達(dá)到最低谷的濃度要求，而若萬(wàn)古霉素的血藥濃度較高，又可能會(huì)損害腎功能[14]。數(shù)據(jù)顯示靜脈使用萬(wàn)古霉素，血腦屏障的通透率很低，腦脊液藥物濃度只能達(dá)到血藥濃度的5%左右[15]。利奈唑胺于2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是一種細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，不易與其他抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，同時(shí)利奈唑胺能夠較好地分布到腦脊液中，其穿透率可高達(dá)70%以上，對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者具有良好的治療效果[16]。利奈唑胺口服后，可以被快速、完全吸收，在服用后0.5～2 h達(dá)峰值濃度，具有100%的絕對(duì)生物利用度[17]。研究證實(shí)利奈唑胺良好的組織穿透性，可使其在被組織灌注的器官中快速分布，應(yīng)用于治療葡萄球菌腦膜炎中，其在腦脊液以及血漿之中的濃度比例為80%，可見(jiàn)在革蘭陽(yáng)性菌導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中，利奈唑胺也有較好的應(yīng)用價(jià)值[18]。

研究表明當(dāng)腎功能不全患者、老年人、輕中度肝功能不全患者采用利奈唑胺時(shí)，其劑量是不需要調(diào)整的，發(fā)生不良反應(yīng)可能有腹瀉、惡心、頭痛，但當(dāng)療程超過(guò)2周時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)骨髓移植嚴(yán)重不良反應(yīng)[19-20]。因此，本文給予利奈唑胺的時(shí)間為2周。研究組療效優(yōu)于基礎(chǔ)組，研究組不良反應(yīng)少于基礎(chǔ)組，可見(jiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者采用利奈唑胺治療具有較好的臨床療效，安全性也相對(duì)較高?？赡苁且蚶芜虬废鄬?duì)分子質(zhì)量只有337.35，其血腦屏障的透過(guò)率較高，腦脊液的藥物濃度可以達(dá)到血藥濃度的66%，因而療效相對(duì)更好[21]。正常情況下，腦脊液蛋白質(zhì)含量為0.2～0.4 g/L，當(dāng)腦脊液蛋白質(zhì)含量顯著升高時(shí)，提示顱內(nèi)有炎癥，該炎癥是由顱內(nèi)感染導(dǎo)致[22]。白細(xì)胞在腦脊液中顯著升高時(shí)提示可能是細(xì)菌感染，需要采用抗生素治療[23]。腦脊液葡萄糖含量與血液葡萄糖濃度、血腦屏障的通透性等有關(guān)，當(dāng)葡萄糖含量顯著減少時(shí)，可能發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎[24]。本文研究組治療后蛋白質(zhì)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于基礎(chǔ)組，治療后研究組的葡萄糖含量高于基礎(chǔ)組。研究表明對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者采用利奈唑胺進(jìn)行治療，可改善患者的腦脊液指標(biāo)水平；結(jié)果還顯示，手術(shù)時(shí)間是患者療效的影響因素，分析原因可能為手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)創(chuàng)口長(zhǎng)時(shí)間暴露加深感染的嚴(yán)重程度，使患者后期治療的效果不佳[25]。因此，不僅要加強(qiáng)主治醫(yī)生的操作技術(shù)，減少手術(shù)時(shí)間，同時(shí)還需加強(qiáng)手術(shù)室的無(wú)菌操作。

利奈唑胺治療萬(wàn)古霉素耐藥的細(xì)菌性顱內(nèi)感染患者，可降低蛋白質(zhì)含量、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加葡萄糖含量，減少住院時(shí)間與不良反應(yīng)，治療效果顯著，且治療效果與手術(shù)時(shí)間有關(guān)。本研究樣本量相對(duì)較小，今后仍需進(jìn)一步的大樣本研究驗(yàn)證。