安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉對高血壓腦出血病人氧化應(yīng)激的影響

王 莉，王 磊

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage，HCH)是常見的非創(chuàng)傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血，具有較高的殘疾率和死亡率。相關(guān)文獻顯示，繼發(fā)性顱腦損傷是HCH病人預(yù)后欠佳的重要原因，其中氧自由基的大量分泌在HCH繼發(fā)性顱腦損傷中發(fā)揮重要的作用[1]。因此，降低氧化應(yīng)激是治療HCH病人的主要途徑之一。依達拉奉是強有效的自由基清除劑，可有效緩解炎癥程度，有效清除缺血再灌注損傷中的氧自由基，以免發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷，但長期療效欠佳[2]。HCH歸屬中醫(yī)“中風(fēng)”的范疇，以瘀、痰、火、風(fēng)閉阻腦竅為主，但HCH的中西醫(yī)病理機制較為復(fù)雜[3]。因此，如何最大程度降低氧化應(yīng)激水平，改善神經(jīng)功能和預(yù)后狀況具有重要的意義。近年來，安宮牛黃丸廣泛應(yīng)用于HCH病人的治療，且具有較滿意的臨床療效。經(jīng)證實，中西醫(yī)結(jié)合治療有利于使HCH病人在最大程度改善臨床療效中獲益[4]。本研究旨在探討安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療對HCH病人氧化應(yīng)激的影響，為HCH病人的治療提供理論證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2016年1月—2018年1月張家口宣鋼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院部收治的HCH病人124例為研究對象，其中男65例，女59例；年齡35～71(51.31±10.38)歲，使用Excel隨機數(shù)字表法將病人隨機分為研究組與對照組，各62例。兩組性別、年齡、出血部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①全部病人均符合《中國腦出血診治指南》[5]關(guān)于HCH的診斷標準，臨床資料完整，經(jīng)顱腦CT檢查確診為腦出血；②具有“中風(fēng)”的中醫(yī)證候特征，以驟然昏仆、半身不遂、肢體麻木、舌蹇不語，口舌歪斜，偏身麻木等為主要癥狀；③具有高血壓既往史，意識清晰，可積極配合治療。

1.2.2 排除標準 ①長期大量使用抗凝劑；②長期酗酒；具有藥物禁忌證；③存在腦卒中病史；④由于顱內(nèi)腫瘤或創(chuàng)傷導(dǎo)致腦出血；⑤顱內(nèi)出血量<30 mL；⑥合并嚴重肝腎疾病、嚴重心肺疾病、血液病、自身免疫系統(tǒng)疾病、氣胸、慢性阻塞性肺疾病、免疫病、腦疝、智力障礙、認知障礙和精神性疾病等[6]。

1.3 方法 全部病人采用吸氧、降血壓、降血糖、脫水降顱壓、改善腦組織代謝、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿失衡、營養(yǎng)神經(jīng)和對癥支持治療。對照組在上述基礎(chǔ)上給予依達拉奉注射液(生產(chǎn)企業(yè)：國藥集團國瑞藥業(yè)公司，批準文號：國藥準字H20080056，規(guī)格：20 mL/30 mg)30 mg，加入生理鹽水250 mL，每日2次，30 min內(nèi)靜脈輸注完成，連續(xù)治療7 d。研究組在對照組基礎(chǔ)上給予安宮牛黃丸(生產(chǎn)企業(yè)：北京同仁堂制藥廠，批準文號：國藥準字Z11020076)1丸，鼻飼或口服，每日1次，連續(xù)服7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效 參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)標準[7]評價臨床療效，NIHSS評分降低超過90%為痊愈；NIHSS評分降低46%～90%為顯效；NIHSS評分降低18%～<46%為有效；NIHSS評分降低幅度低于18%或增高為無效。痊愈和顯效病人為治療良好組，反之為治療不良組。

1.4.2 預(yù)后狀況 持續(xù)隨訪6個月，參照日常生活活動能力量表(Activities of Daily Living，ADL)標準[8]評價預(yù)后狀況，總分100分，分值越高提示預(yù)后狀況越佳，80～100分評定為日常生活活動能力正常，61～<80分評定為輕度功能障礙，41～<61分評定為中度功能障礙，21～<41分評定為重度功能障礙，≤20分評定為完全依賴別人。日常生活活動能力正常和輕度功能障礙為預(yù)后良好組，反之為預(yù)后不良組。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標 比較兩組治療前后氧化應(yīng)激指標水平，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平，采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，使用MK3酶標儀(Thermo Fisher Scientific Co.Ltd)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。分析氧化應(yīng)激指標和近期療效及預(yù)后狀況的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組近期臨床療效比較

2.2 兩組ADL評分比較 治療前，兩組ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組ADL評分較治療前升高，且研究組較對照組升高明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組ADL評分比較(±s) 單位：分

2.3 各組氧化應(yīng)激指標水平比較 治療前，兩組MDA、SOD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MDA水平較治療前明顯降低，SOD水平較治療前明顯增高，研究組較對照組的變化幅度更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。治療良好組MDA、SOD水平明顯優(yōu)于治療不良組，預(yù)后良好組MDA、SOD水平明顯優(yōu)于預(yù)后不良組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5、表6。

表4 研究組與對照組治療前后氧化應(yīng)激指標水平比較 (±s)

表5 治療良好組與治療不良組氧化應(yīng)激指標水平比較 (±s)

表6 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組氧化應(yīng)激指標水平比較 (±s)

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較 兩組治療期間均未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

3 討 論

HCH發(fā)作時通過釋放大量氧自由基，并通過攻擊細胞膜，增加細胞膜通透性，激活鈣離子通道，促進天冬氨酸和谷氨酸釋放，增加繼發(fā)性腦損傷的風(fēng)險。經(jīng)證實，氧化應(yīng)激指標的升高常常早于腦水腫的出現(xiàn)，其水平越高提示腦水腫或腦損傷程度越嚴重，進而嚴重影響預(yù)后狀況[9]。目前，早期手術(shù)治療有利于降低重癥HCH病人的死亡率，提高生活質(zhì)量。但手術(shù)并非唯一的治療選擇，對于具有手術(shù)禁忌證的HCH病人，藥物保守治療成為理想的治療選擇，而中西醫(yī)結(jié)合治療是藥物保守治療的最佳方案。HCH歸屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，常因大傷元氣、腦竅閉阻、瘀血、風(fēng)痰、熱痰和脈絡(luò)閉阻所致，宜以通絡(luò)、化痰、清熱、活血、養(yǎng)血、祛風(fēng)等治之[10]。安宮牛黃丸源自《溫病條辨》，以開竅、化痰、解毒、清熱之效而治之?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，安宮牛黃丸具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗驚厥、保護腦組織和改善免疫功能的效果[11]。蔣令修[12]研究表明，安宮牛黃丸通過保護血腦屏障，降低血管通透性，改善腦組織對病原微生物的耐受程度，進而降低腦水腫程度。依達拉奉是常用的抗氧化和清除自由基藥物，通過促進前列環(huán)素形成，抑制細胞膜脂質(zhì)過氧化，保護血管內(nèi)皮細胞，進而發(fā)揮有效的抗氧化功能。同時，其通過避免氧自由基所致的繼發(fā)性腦損傷，保護腦組織；并通過逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細胞壞死而發(fā)揮保護神經(jīng)的作用[13]。本研究的創(chuàng)新性點有：研究明確安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉是否可通過降低氧化應(yīng)激水平使病人在改善臨床療效和預(yù)后狀況中受益。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療總有效率較依達拉奉單獨治療明顯增高，且安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療組ADL評分、MDA、SOD水平的改善幅度更明顯，證實安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療有利于降低氧化應(yīng)激水平，提高臨床療效和預(yù)后狀況。進一步研究表明，治療良好或預(yù)后良好者MDA、SOD水平明顯優(yōu)于治療不良或預(yù)后不良者，證實氧化應(yīng)激指標與臨床療效及預(yù)后狀況具有緊密的關(guān)系。當(dāng)HCH出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷時，MDA通過促進胺類氧化代謝，抑制單胺類物質(zhì)合成，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷。SOD通過清除機體新陳代謝合成的氧自由基，保護細胞免受氧自由基所致的腦損傷。MDA在HCH發(fā)作后表達明顯上調(diào)而導(dǎo)致SOD被大量清除，出現(xiàn)氧化-抗氧化失調(diào)，通過糾正上述現(xiàn)象可有利于改善臨床療效和預(yù)后狀況。因此，通過檢測血清MDA、SOD水平有利于評價HCH病人氧化應(yīng)激程度。臨床實踐證實，MDA水平升高或SOD水平降低往往提示腦損傷嚴重[14]。聯(lián)合治療者、治療良好者或預(yù)后良好者的MDA水平更低，SOD水平更高，提示MDA、SOD在評價治療效果和預(yù)后狀況中具有重要的意義。本研究顯示，安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉使病人獲得更佳臨床療效和預(yù)后狀況的原因可能與兩者能更明顯降低氧化應(yīng)激水平有一定的關(guān)系。依達拉奉通過清除氧自由基，清除高細胞毒性的羥自由基，下調(diào)促凋亡因子，抑制MDA活性，從而延緩細胞膜氧化應(yīng)激所致的繼發(fā)性腦損傷，保護神經(jīng)，進而改善臨床療效和預(yù)后狀況[15]。

安宮牛黃丸由麝香、牛黃、梔子、黃芩、黃連、朱砂、珍珠、郁金、雄黃等中藥組成，麝香、牛黃為君藥，兩者溫涼相反相成，共奏開竅之效，梔子、黃芩、黃連為臣藥，共奏解毒、涼血、清熱之效，朱砂、珍珠為佐藥，共奏通竅安神鎮(zhèn)靜之效，郁金、雄黃為使藥，共奏理氣安神解毒靜心之效，蜂蜜調(diào)和諸藥，共奏開竅、鎮(zhèn)靜、清熱、解毒之效。安宮牛黃丸通過降低炎癥介質(zhì)水平而使病人在改善神經(jīng)功能中獲益，通過有效下調(diào)MDA表達而上調(diào)SOD表達，有利于恢復(fù)氧化-抗氧化之間的動態(tài)平衡，通過保護血腦屏障、降低血管通透性對腦組織產(chǎn)生保護作用[16]。安宮牛黃丸和依達拉奉的藥理作用機制具有一定的差異，但聯(lián)合使用可發(fā)揮相互協(xié)同作用。經(jīng)研究證實，安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療HCH病人的療效明顯優(yōu)于依達拉奉單藥治療病人，且可能通過干預(yù)氧化應(yīng)激的途徑實現(xiàn)。

綜上所述，安宮牛黃丸聯(lián)合依達拉奉治療可明顯改善HCH病人氧化應(yīng)激水平，使病人在改善臨床療效和預(yù)后狀況中獲益。