重癥顱腦損傷病人炎癥反應(yīng)與凝血機(jī)制特點(diǎn)分析

甄志勇，郭麗娟，薛增珍，李丙肖，任樹(shù)彪

重癥顱腦損傷是創(chuàng)傷致死主要原因。重癥顱腦損傷病人的救治成為臨床研究熱點(diǎn)[1-2]。重癥顱腦損傷病人腦組織損傷水腫程度與機(jī)體創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)水平相關(guān)。有研究顯示，顱腦損傷后病人機(jī)體多伴有嚴(yán)重的氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)，其炎性反應(yīng)程度與腦細(xì)胞內(nèi)水腫、血管源性腦水腫程度密切相關(guān)[3]。對(duì)于重癥顱腦損傷病人，其昏迷程度越深，病人體內(nèi)凝血機(jī)制紊亂越明顯。凝血機(jī)制紊亂主要表現(xiàn)為出血與高凝血機(jī)制異常同時(shí)存在。臨床上病人表現(xiàn)為繼發(fā)性腦內(nèi)血腫與腦血管痙攣、繼發(fā)性腦缺血性梗死發(fā)生率增加，進(jìn)一步加重了創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損傷程度，增加了病人病情嚴(yán)重性。分析重癥顱腦損傷后病人機(jī)體炎性反應(yīng)與凝血機(jī)制特點(diǎn)，有助于加深對(duì)顱腦損傷機(jī)制的理解，進(jìn)一步加強(qiáng)腦神經(jīng)組織功能的保護(hù)。同時(shí)，有研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷病人炎性因子的表達(dá)與病情嚴(yán)重性存在相關(guān)性[4-5]。本研究旨在分析重癥顱腦損傷病人血清炎性細(xì)胞因子與凝血機(jī)制變化特點(diǎn)及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2018年6月診斷為顱腦損傷的病人300例，其中男198例，女102例；年齡19～65(45.98±6.08)歲；致傷原因：車禍傷210例，高空墜落傷56例，其他原因損傷34例；蛛網(wǎng)膜下腔出血85例，硬膜下血腫92例，硬膜外血腫87例，顱內(nèi)血腫36例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①外力致顱腦損傷；②入院后病人均經(jīng)顱腦CT影像學(xué)診斷證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除嚴(yán)重復(fù)合傷或多發(fā)傷病人；②慢性心力衰竭、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。虎鄹文I功能不全。病人入院后按照格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分給予快速評(píng)估。依據(jù)其評(píng)分高低分為3組：重癥顱腦損傷組(GCS評(píng)分≤7分)100例，中度顱腦損傷組(GCS評(píng)分8～11分)100例，輕度顱腦損傷組(GCS≥12分)100例。3組年齡、性別、損傷類型等基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較

1.2 方法 病人分別在入院即時(shí)、1 d、2 d、3 d、5 d，抽取外周肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心，靜置15 min，再放入-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。分別采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清降鈣素原(PCT)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)，全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)與血漿D-二聚體(D-dimer)，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清S-100β蛋白，試劑盒購(gòu)自北京華光生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作進(jìn)行。依據(jù)病人每日一般生命體征與化驗(yàn)檢查結(jié)果，記錄當(dāng)日急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ)。

1.3 預(yù)后判斷 入組病人根據(jù)14 d生存預(yù)后分為存活組(235例)和病死組(65例)。繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算曲線下面積(AUC)。比較兩組病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平，并分析其對(duì)14 d病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清炎性因子與凝血指標(biāo)比較 輕度顱腦損傷組、中度顱腦損傷組與重癥顱腦損傷組血清PCT、IL-6、S-100β蛋白與凝血指標(biāo)(PT、APTT、D-dimer)水平逐漸升高，F(xiàn)ib水平逐漸下降，3組及兩兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組血清炎性因子與凝血指標(biāo)比較 (±s)

2.2 相關(guān)性分析 血清PCT與IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHE Ⅱ評(píng)分存在正相關(guān)(r值分別為0.567、0.598、0.651、0.765，P<0.05)。詳見(jiàn)圖1～圖4。

圖1 血清PCT與IL-6的相關(guān)性

圖2 血清PCT與S-100β蛋白的相關(guān)性

圖3 血清PCT與D-dimer的相關(guān)性

圖4 血清PCT與APACHE Ⅱ評(píng)分的相關(guān)性

2.3 不同預(yù)后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比較 不同預(yù)后病人臨床資料比較見(jiàn)表3。存活組病人入院后血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平先輕度升高，PCT、IL-6入院3 d達(dá)高峰，S-100β入院2 d時(shí)達(dá)高峰，后呈下降趨勢(shì)；病死組PCT、IL-6水平呈上升趨勢(shì)。詳見(jiàn)表4。

表3 不同預(yù)后病人臨床資料比較

表4 不同預(yù)后病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平比較 (±s)

2.4 預(yù)后分析 ROC曲線顯示，創(chuàng)傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平對(duì)14 d病死率有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積分別為0.837、0.745(P<0.05)。詳見(jiàn)表5、圖5。

表5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白對(duì)重癥顱腦損傷病人預(yù)后判斷

圖5 血清PCT、IL-6、S-100β蛋白對(duì)重癥顱腦損傷病人預(yù)后判斷的ROC曲線

3 討 論

重癥顱腦損傷后腦神經(jīng)功能的修復(fù)與保護(hù)是臨床研究熱點(diǎn)。對(duì)于損傷后神經(jīng)功能與結(jié)構(gòu)重塑一直是臨床難點(diǎn)。嚴(yán)重創(chuàng)傷后腦細(xì)胞內(nèi)水腫與血管源性水腫是腦組織腫脹的基礎(chǔ)，也是顱內(nèi)壓增高、繼發(fā)性腦疝形成的主要原因。既往研究重點(diǎn)主要集中在腦細(xì)胞與組織水腫后的治療[6-7]。隨著研究深入，有學(xué)者提出應(yīng)該將研究關(guān)口前移，重點(diǎn)關(guān)注創(chuàng)傷后如何最大限度減輕腦細(xì)胞與組織水腫程度，而不應(yīng)該僅僅關(guān)注水腫后腦組織的保護(hù)與治療[8-9]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后腦內(nèi)氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)在腦細(xì)胞與組織水腫形成機(jī)制中起重要促進(jìn)作用[10-11]。嚴(yán)重創(chuàng)傷后，機(jī)體免疫炎性細(xì)胞可釋放大量免疫活性物質(zhì)，刺激創(chuàng)傷后黏附分子表達(dá)，激活組織中巨噬細(xì)胞，分泌TNF-α等細(xì)胞因子，促使中性粒細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)化、集聚，刺激白細(xì)胞介素家族中促炎細(xì)胞IL-6分泌表達(dá)。相關(guān)研究顯示，IL-6是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與免疫炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)[12-13]。腦損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞等均可促使血清中IL-6分泌增加。IL-6主要由活化的T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)，腦組織與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷均可以導(dǎo)致血清中IL-6水平顯著增加。血清PCT是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的小分子多肽物質(zhì)。正常情況下，體內(nèi)含量極微。當(dāng)機(jī)體在合并細(xì)菌性感染時(shí)，其血清PCT水平顯著升高。既往研究多將血清PCT水平升高作為判斷機(jī)體合并細(xì)菌性感染的血清生物學(xué)診斷指標(biāo)[14]。近年來(lái)，有研究顯示當(dāng)機(jī)體在創(chuàng)傷、腫瘤、應(yīng)激時(shí)，病人體內(nèi)血清PCT水平也可顯著升高，且由于體內(nèi)代謝穩(wěn)定，較易受到其他因素影響[15]，因此，有學(xué)者提出血清PCT水平也可有效反映機(jī)體氧化應(yīng)激與炎性水平[16]。

重癥顱腦損傷后，病人體內(nèi)多伴有嚴(yán)重的凝血機(jī)制紊亂，部分病人可表現(xiàn)典型的創(chuàng)傷性凝血病，表現(xiàn)為體內(nèi)凝血功能異常與繼發(fā)性腦內(nèi)血腫形成，此時(shí)，病人體內(nèi)主要表現(xiàn)為出血與凝血機(jī)制異常同時(shí)存在，繼發(fā)性腦內(nèi)出血與腦血管痙攣、腦內(nèi)缺血性梗死合并存在，進(jìn)一步加重了腦組織損傷程度。血漿中PT、APTT、D-dimer、Fib等指標(biāo)是臨床上常用的反映凝血功能指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)重癥顱腦損傷后病人多表現(xiàn)為PT、APTT延長(zhǎng)，血漿中D-dimer水平升高，血漿Fib水平下降，機(jī)體表現(xiàn)為低凝與高凝狀態(tài)并存[17]。這也有助于解釋創(chuàng)傷后病人顱內(nèi)繼發(fā)性腦內(nèi)血腫與缺血性腦梗死形成發(fā)生率顯著增高的主要原因。

血清S-100β蛋白是反映腦組織損傷的重要介質(zhì)。通常情況下，血清含量極微。當(dāng)重癥顱腦損傷后，病人血清中S-100β蛋白水平顯著升高。也有研究表明，血清S-100β蛋白水平與血腦屏障通透性相關(guān)[18]。當(dāng)輕、中度腦損傷時(shí)，病人腦組織腫脹不明顯，血腦屏障通透性未見(jiàn)明顯改變，此時(shí)，血清中S-100β蛋白水平未見(jiàn)顯著升高。當(dāng)重癥顱腦創(chuàng)傷發(fā)生后，腦內(nèi)血腦屏障通透性增加時(shí)，血清S-100β蛋白水平顯著升高。一定程度上，血清中S-100β蛋白水平與顱腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)。

對(duì)于重癥顱腦損傷病人，血清中炎性反應(yīng)水平與凝血機(jī)制紊亂、腦組織損傷程度是否存在相關(guān)尚缺乏研究。進(jìn)一步分析其炎性機(jī)制與凝血功能異常關(guān)系，是否有助于加強(qiáng)創(chuàng)傷后腦組織功能保護(hù)，將創(chuàng)傷后腦組織治療關(guān)口前移，最大限度減少顱內(nèi)腦細(xì)胞水腫與減輕血管源性腦水腫，減少繼發(fā)性腦損傷發(fā)生，有待研究。本研究顯示，不同顱腦損傷程度病人，其體內(nèi)炎性反應(yīng)水平與凝血紊亂程度不同，隨著創(chuàng)傷程度的加重，病人體內(nèi)IL-6水平顯著升高，PT、APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)ib水平下降，血漿D-dimer水平升高，反映腦組織損傷程度的血清S-100β蛋白水平也顯著升高(P<0.05)。PT、APTT延長(zhǎng)與Fib水平下降可以導(dǎo)致創(chuàng)傷后顱內(nèi)繼發(fā)性出血概率與腦內(nèi)血腫形成概率上升。血漿D-dimer水平升高可以解釋部分重癥顱腦創(chuàng)傷后病人腦內(nèi)繼發(fā)性缺血性腦梗死發(fā)生率升高。APACHE Ⅱ是重癥創(chuàng)傷病人病情嚴(yán)重程度的綜合反映指標(biāo)，其評(píng)分越高，代表病情越嚴(yán)重，也是目前臨床評(píng)價(jià)重癥顱腦創(chuàng)傷病人公認(rèn)較好指標(biāo)。相關(guān)性分析顯示，血清PCT與IL-6、S-100β蛋白、D-dimer、APACHEⅡ評(píng)分存在相關(guān)性。本研究結(jié)果也表明，創(chuàng)傷后機(jī)體凝血機(jī)制紊亂與炎性反應(yīng)水平存在相關(guān)性，與腦組織損傷程度也存在顯著相關(guān)性。提示對(duì)于重癥顱腦創(chuàng)傷后病人，積極下調(diào)體內(nèi)氧化應(yīng)激炎性反應(yīng)可能有助于減輕繼發(fā)性腦損傷發(fā)生。

由于既往對(duì)于重癥顱腦損傷病人病情嚴(yán)重性判斷主要依據(jù)癥狀、體征等，對(duì)病情的及時(shí)判斷與治療調(diào)整存在滯后性。尋找一種簡(jiǎn)單、可靠、量化、床旁可以監(jiān)測(cè)的血清生物學(xué)指標(biāo)有助于觀察與判斷病情，幫助盡早調(diào)整治療方案。既往有基礎(chǔ)研究顯示，創(chuàng)傷后腦組織內(nèi)炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子表達(dá)水平與血清內(nèi)相關(guān)指標(biāo)呈高度正相關(guān)[19]。床旁血清PCT、IL-6、S-100β蛋白檢測(cè)存在便捷性，血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平與顱腦損傷嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。本研究通過(guò)觀察不同預(yù)后的重癥顱腦創(chuàng)傷病人血清PCT、IL-6、S-100β蛋白水平變化趨勢(shì)，分析其對(duì)于病情預(yù)后的判斷價(jià)值，將重癥顱腦損傷病人分為存活組與病死組，結(jié)果顯示，顱腦創(chuàng)傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平對(duì)14 d病死率有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積分別為0.837、0.745(P<0.05)。研究結(jié)果也符合創(chuàng)傷后顱內(nèi)腦組織水腫發(fā)病高峰的病理生理過(guò)程。目前，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為腦損傷后腦組織處于創(chuàng)傷后水腫高發(fā)期，通常情況下其水腫高峰期于創(chuàng)傷后72 h達(dá)到高峰，3～5 d處于水腫高峰平臺(tái)期，以后病人腦組織水腫逐漸消退，顱內(nèi)壓減輕，病情趨好發(fā)展[20]。同時(shí)，創(chuàng)傷后72 h內(nèi)也是病人免疫炎癥反應(yīng)高峰期，創(chuàng)傷后凝血功能紊亂、繼發(fā)性腦出血加重與遲發(fā)性顱內(nèi)血腫形成也好發(fā)于此時(shí)間段內(nèi)。本研究結(jié)果對(duì)于及時(shí)判斷病情預(yù)后具有積極的指導(dǎo)意義。

綜上所述，重癥顱腦損傷病人體內(nèi)存在顯著的炎性反應(yīng)與凝血機(jī)制紊亂，二者各指標(biāo)間存在一定相關(guān)性，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷后第3天血清PCT、S-100β蛋白水平變化有助于預(yù)測(cè)病人14 d預(yù)后。