養(yǎng)心生脈顆粒聯合重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的臨床療效及安全性分析

葛麗英，陳愛蓮，胡京光

難治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指經過充分的抗心力衰竭治療，包括休息、限鹽限水、利尿劑、強心劑、血管擴張劑及血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物治療后，心力衰竭癥狀仍不見好轉甚至進行性惡化，但并非指心臟情況已經到終末期不可逆轉時[1]。RHF常同時兼有左心衰竭和右心衰竭，出現持續(xù)性心率增快、頑固性水腫、少尿、肢端厥冷發(fā)紺、氣促等癥狀，其預后差、死亡率高，是心血管內科常見的危重癥之一。近年來研究發(fā)現重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)對RHF具有一定的療效，但rhBNP僅適用于RHF短期靜脈治療，部分病人停藥后癥狀易再發(fā)加重[2-3]。中醫(yī)學認為慢性心力衰竭是由臟腑虛損所致，其基本病位在心，是由心氣血陰陽虛損、血瘀水停所致[4]。養(yǎng)心生脈顆粒是由人參、麥冬、丹參、茯苓等多種中藥組成[5]，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、利水滲濕等功效，符合慢性心力衰竭的中醫(yī)治法。本研究旨在探討?zhàn)B心生脈顆粒聯合rhBNP治療RHF病人的臨床療效及安全性，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2019年3月濮陽市中醫(yī)醫(yī)院心血管內科收治的RHF病人124例，入選標準：①臨床表現及輔助檢查符合中國心臟病學會制定的有關RHF診斷標準[6]；②紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；③病人及家屬知情同意。排除標準：①合并有嚴重感染、心源性休克、惡性心律失常、心包填塞等因素可引起急性死亡者；②合并有嚴重的肝、腎、內分泌或血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；③對養(yǎng)心生脈顆?；騬hBNP過敏及過敏體質者；④合并有腫瘤或精神異常者。通過隨機數字表法將病人隨機分為對照組與觀察組，每組62例。對照組，男34例，女28例；年齡(68.5±5.3)歲；心功能分級：Ⅲ級18例，Ⅳ級44例；原發(fā)疾?。喝毖孕募〔?2例，高血壓性心臟病16例，擴張型心肌病8例，風濕性心臟瓣膜病6例。觀察組，男35例，女27例；年齡(69.4±5.8)歲；心功能分級：Ⅲ級16例，Ⅳ級46例；原發(fā)疾?。喝毖孕募〔?0例，高血壓性心臟病17例，擴張型心肌病10例，風濕性心臟瓣膜病5例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組病人入組后均參照2018年中國心力衰竭診斷與治療指南[7]進行規(guī)范化的抗心力衰竭治療，如去除誘因、調整飲食習慣、合理氧療及應用利尿劑、強心劑、血管擴張劑等藥物治療。對照組在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎上加用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)治療，先予1.5 μg/kg的負荷量于90 s內靜脈推注，隨后以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)的速度連續(xù)靜脈泵入，維持72 h。觀察組在對照組藥物治療的基礎上加用養(yǎng)心生脈顆粒(秦皇島市山海關藥業(yè)有限責任公司，國藥準字Z20030096)，每次1袋，每日3次，溫開水沖服，連續(xù)服用2周。

1.3 觀察指標 ①觀察治療前后兩組臨床表現，如胸悶氣促、運動耐量、肺部啰音、下肢水腫等情況，進行NYHA心功能分級；②超聲心動圖檢測兩組治療前后左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)及每搏輸出量(stroke volume，SV)的變化；③測定治療前后兩組血漿氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平；④測定兩組治療前后6 min步行試驗距離(6-minute walk test，6MWT)；⑤觀察兩組不良反應情況。

1.4 臨床療效評定標準 ①顯效：治療后心力衰竭癥狀顯著改善，NYHA心功能分級降低2級；②有效：治療后心力衰竭癥狀有所改善，NYHA心功能分級降低1級；③無效：心力衰竭癥狀無改善甚至加重或死亡，NYHA心功能分級不變或增加[8]。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組心臟超聲指標比較 治療前兩組LVEDD均異常增大，而LVEF、SV則異常減?。恢委熀髢山MLVEDD均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后兩組LVEF、SV均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后觀察組LVEDD、LVEF及SV改善程度均較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心臟超聲指標比較 (±s)

2.3 兩組治療前后NT-proBNP水平比較 治療后兩組NT-proBNP均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且觀察組較對照組下降更明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NT-proBNP水平比較 (±s) 單位：ng/mL

2.4 兩組治療前后6MWT比較 治療后兩組6MWT均較治療前明顯增加，觀察組較對照組增加更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后6MWT比較 (±s) 單位：m

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療期間兩組均未出現嚴重不良反應，其中對照組有2例、觀察組有1例出現輕度低血壓，對照組1例出現輕度胃腸道反應，經對癥處理后好轉；觀察組1例出現輕度頭痛，經休息后好轉。對照組不良反應發(fā)生率為4.84%，觀察組不良反應發(fā)生率為3.23%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

RHF又稱頑固性心力衰竭，是指經過充分的抗心力衰竭治療，包括臥床休息、限鹽限水、利尿劑、強心劑、血管擴張劑及血管緊張素轉化酶抑制劑等一般治療后，心力衰竭癥狀仍不見好轉甚至進行性惡化的心臟疾病。RHF病人常因心肌收縮力下降，SV及心輸出量降低，引起交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)持續(xù)激活[9]，造成外周血管阻力增加，最終引起心臟前后負荷增加，其對傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物反應差，臨床治療難度大、死亡率高。隨著我國人口老齡化的日趨加重，慢性心力衰竭逐漸發(fā)展進入RHF階段的病人逐年增多，RHF已成為心血管內科亟待解決的臨床問題之一。

腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一種肽類激素，主要由心室肌產生并分泌，當心室容積擴張或壓力負荷增大時分泌增多[10]。BNP具有廣泛的生理學效應[11-13]：①能夠擴張腎小球的入球小動脈，增加腎小球濾過率，并能抑制腎曲小管對鈉的重吸收，從而起到利尿利鈉的作用，降低心臟前負荷；②能與血管平滑肌及內皮細胞上的鳥苷酸環(huán)化酶受體(guanylate cyclase receptor，GCR)結合，起到舒張平滑肌、擴張動靜脈的作用，降低心臟后負荷；③能夠抑制腎素和醛固酮的分泌，阻斷慢性心力衰竭病人RAAS系統(tǒng)的過度激活并延緩心室重構。rhBNP是一種人工合成的多肽類新型藥物，與心室肌細胞分泌的BNP具有類似作用。有研究發(fā)現rhBNP可改善RHF的血流動力學指標，提高LVEF，改善臨床癥狀[2-3，6]。本研究中對照組運用rhBNP后，病人的心臟超聲指標、血漿NT-proBNP及6MWT距離均較治療前改善，臨床總有效率為72.58%，進一步證實rhBNP對RHF具有一定的療效。

中醫(yī)學將心力衰竭歸于“心悸”“水腫”“痰飲”“喘證”等病證范疇，認為慢性心力衰竭是由臟腑虛損所致，多為“本虛標實”之證，其基本病位在心，并與肺、脾、腎密切相關，其基本病機是心氣血陰陽虧虛、瘀血內阻、水飲內停，而又以心氣血陰陽虧虛為其本，瘀血內阻、水飲內停為其標[14-15]。治療上應以益氣養(yǎng)陰，佐以活血化瘀、利水滲濕為主。養(yǎng)心生脈顆粒是由人參、麥冬、五味子、丹參、赤芍、牛膝、茯苓、澤瀉、龍眼肉、郁金、木香等中藥組成[16]，方中人參、麥冬、五味子益氣養(yǎng)陰，共為君藥；丹參、赤芍、牛膝活血化瘀，茯苓、澤瀉、龍眼肉健脾滲濕、利水消腫，是為臣藥；郁金、木香、佛手行氣活血，助君藥補氣而不滯氣，是為佐藥；甘草益氣并調和諸藥，是為使藥；全方具有益氣養(yǎng)陰、活血祛瘀、利水滲濕等功效，符合慢性心力衰竭病人的中醫(yī)治法[17]。本研究中觀察組在對照組西醫(yī)治療的基礎上加用養(yǎng)心生脈顆粒，治療2周后，病人的臨床總有效率為88.71%，高于對照組的72.58%(P<0.05)，LEVDD、LVEF及SV改善程度均較對照組明顯(P均<0.01)，血漿NT-proBNP較對照組明顯降低(P<0.01)，6MWT距離較對照組明顯提高(P<0.01)，且無嚴重不良反應的發(fā)生，說明養(yǎng)心生脈顆粒聯合rhBNP及基礎抗心力衰竭治療，能夠發(fā)揮中西醫(yī)結合治療RHF的優(yōu)勢，能夠更有效地改善RHF病人的心功能及臨床癥狀。

綜上所述，口服養(yǎng)心生脈顆粒聯合rhBNP短期靜脈治療，能夠明顯改善RHF病人的臨床癥狀，改善LEVDD、LVEF、SV等心功能指標，降低血漿NT-proBNP，提高6MWT，且臨床安全性較高。