晚期前列腺癌去勢治療后進(jìn)展成CRPC 的危險因素分析

王建幫， 李亞偉， 黃后寶， 江博研， 程慶水

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院泌尿外科， 安徽 蕪湖241001）

據(jù)統(tǒng)計(jì)， 中國的前列腺癌的年發(fā)病率為60.1／ 10 萬人， 約68%確診時已為晚期， 多已喪失手術(shù)的機(jī)會［1］。 晚期前列腺癌常行去勢治療， 多數(shù)患者開始對去勢或聯(lián)合抗雄治療敏感， 然而大部分患者治療一段時間后最終發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer， CRPC）［2］。進(jìn)入這個階段之后， 多數(shù)患者預(yù)后較差且中位生存期短［3］。 據(jù)此， 本研究對我院191 例晚期前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析， 旨在分析行去勢治療的晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CRPC 的高危因素， 為早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓霸绺深A(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013 年6 月至2018 年6 月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院治療的晚期前列腺癌患者191 例為研究對象， 年齡48 ～92 歲， 平均72 歲；手術(shù)去勢治療78 例， 藥物去勢治療113 例； Gleason 評分5 ～10 分， 中位值8 分； 初始前列腺特異性抗 原 （PSA） 1.20 ～100. 00 ng／ml， 中 位 值71.11 ng／ml； 初始游離前列腺特異性抗原（fPSA） 0.29～30. 00 ng／ml， 中位值9.07 ng／ml； 治療前血紅蛋白（Hb） 56 ～161 g／L， 平均109 g／L；治療前白蛋白（ALB） 16.4～55.0 g／L， 平均34.0 g／L； 治療前堿性磷酸酶（ALP） 28～371 U／L， 平均103 U／L； 合并糖尿病63 例（33.0%）， 高血壓病84 例 （44.0%）； 臨床分期≤T2b 期40 例（20.9%）， ＞T2b 期151 例（79.1%）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 患者行前列腺穿刺活檢且經(jīng)過病理診斷為前列腺癌； （2） 患者接受胸部CT、 盆腔MRI、 ECT 骨掃描檢查， 有明確的局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 局部晚期前列腺癌行外科減瘤手術(shù)治療的； （2） 去勢治療后血清睪酮未達(dá)去勢水平， 即50 ng／dl 以下或1.7 nmol／l 以下。

1.4 治療方法及CRPC 評價標(biāo)準(zhǔn) 去勢藥物方案： 戈舍瑞林3.6 mg 或亮丙瑞林3.75 mg， 皮下注射， 28 d 1 次。 聯(lián)合服用抗雄藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。 持續(xù)治療時間≥6 個月。 手術(shù)去勢方案： 行雙側(cè)睪丸切除術(shù)， 術(shù)后持續(xù)服用抗雄性激素藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。

所有患者均進(jìn)行去勢治療（手術(shù)去勢／藥物去勢）， 去勢治療后隨訪時間≥6 個月。 隨訪時間內(nèi)部分患者進(jìn)展至CRPC， 記錄可能存在相關(guān)性的因素。 根據(jù)2016 版歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU） 指南定義的CRPC 標(biāo)準(zhǔn)： 去勢血清睪酮＜50 ng／dl 或1.7 nmol／L 以及以下任一指標(biāo)： （1） 生化進(jìn)展：PSA 在1 周內(nèi)連續(xù)三次升高， 兩次較最低點(diǎn)升高50%， 且PSA＞2 ng／ml； （2） 影像學(xué)進(jìn)展： 新病灶的出現(xiàn)， 骨掃描中2 個或2 個以上的新骨病灶，或使用實(shí)體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST） 評估出軟組織病灶［4］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 將χ2檢驗(yàn)篩選出的單因素指標(biāo)納入多因素Cox 回歸分析。 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

191 例患者， 隨訪時間為6 ～73 個月， 中位值為15 個月。 經(jīng)去勢治療后104 例進(jìn)展為CRPC，進(jìn)展為CRPC 的中位時間是12 個月 （6 ～40 個月）。 進(jìn)展至CRPC 的患者與未進(jìn)展的患者在年齡、 去勢方式、 高血壓、 糖尿病病史方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）， 但在初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason 評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 見表1。

表1 晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CPRC 的指標(biāo)分析［n （%）］

續(xù)表1

將篩選出的單因素指標(biāo)納入多因素Cox 回歸分析， 確定初始PSA 值高、 Gleason 評分高、 治療前Hb 及ALB 低、 治療前ALP 高是去勢治療的晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的危險因素， 見表2。

表2 晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CRPC 的多因素分析

3 討論

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一， 也是西方國家男性腫瘤相關(guān)死亡的最重要原因， 在美國， 前列腺癌是男性中發(fā)病率最高且死亡率第二的惡性腫瘤［5］。 在亞洲， 前列腺癌的發(fā)病率雖然低于西方國家， 但一直呈上升趨勢。 據(jù)調(diào)查， 中國的前列腺癌患者中約68%屬晚期前列腺癌。 晚期前列腺癌可以行去勢治療， 有研究表明， 去勢治療可以減緩此類患者的骨痛、 降低其PSA 水平并延長生存時間， 被認(rèn)為是治療前列腺癌的有效方法［6］。 雖然多數(shù)的晚期前列腺癌患者行去勢治療效果較好， 但是在治療18 ～24 個月后，近乎所有的患者將進(jìn)展為CRPC， 而且一旦進(jìn)入CRPC， 患者的中位生存時間只有24 ～30 個月［7］。所以， 正確預(yù)測進(jìn)展為CRPC 的患者并盡早給予治療可能有助于使前列腺癌患者的生存期延長。

本研究旨在發(fā)現(xiàn)前列腺癌去勢后進(jìn)展為CRPC的相關(guān)危險因素， 為盡早對患者積極的地治療提供依據(jù)。 目前國內(nèi)外有關(guān)影響晚期前列腺癌患者生存時間的相關(guān)因素包括年齡、 去勢方式、 高血壓、 糖尿病、 初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等［8－9］。 我們對以上指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)分析， 得出前列腺癌進(jìn)展成為CRPC 的危險因素為初始PSA 值、 Gleason 評分以及治療前Hb、 ALB、ALP 等。 PSA 的動態(tài)變化也是目前預(yù)測CRPC 常用的指標(biāo)。 前列腺癌經(jīng)去勢治療1 個月后， 近80%的患者的PSA 值下降， 在治療3 ～6 個月后95%的患者PSA 下降［10］。 本研究結(jié)果顯示， 初始PSA 值越高， 晚期前列腺癌更可能進(jìn)入CRPC。Gleason 評分是臨床上最為常用的前列腺癌組織學(xué)分級的方法， 被認(rèn)定為具有價值的預(yù)后指標(biāo)之一［11］。該系統(tǒng)不僅可以衡量前列腺癌的組織分化程度， 還與前列腺癌患者的預(yù)后具有很強(qiáng)的相關(guān)性［12］。 本研究中Gleason 評分≤8 分者中51 例（51／118） 進(jìn)展為CRPC， ＞8 分者中53 例（53／73） 進(jìn)展為CRPC， 2 組單因素及多因素COX 分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 因此， Gleason 評分是經(jīng)去勢治療的晚期前列腺癌進(jìn)展至CRPC 的預(yù)測因素。轉(zhuǎn)移性前列腺癌行去勢治療在降低雄激素水平抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時， 不良反應(yīng)及并發(fā)癥也會相繼出現(xiàn)， 人體的造血功能因受雄激素降低的影響而下降， 從而導(dǎo)致貧血［13］。 前列腺癌患者內(nèi)分泌治療4 年后貧血及低蛋白血癥的發(fā)生率可達(dá)57%［14］。 本研究中低Hb、 低ALB 均為晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的高危因素， 可能與抗雄激素治療后加重的貧血及低蛋白血癥有關(guān)。 ALP 長期以來被認(rèn)為是非特異性的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物， 具有穩(wěn)定的個體內(nèi)測量動力學(xué)， 可用于評估治療效果，預(yù)測CRPC 的總體生存率［15－16］。 本研究中高ALP被認(rèn)為是晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的危險因素，可能與前列腺癌伴有的多灶骨轉(zhuǎn)移癌以及高腫瘤負(fù)荷有關(guān)。

綜上所述， 初始PSA 值、 Gleason 評分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP 與去勢的晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 具有相關(guān)性。 晚期前列腺癌患者的初始PSA 越高、 Gleason 評分越高以及治療前Hb 越低、 ALB 越低、 ALP 越高， 則患者較易進(jìn)展為CRPC。