脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 與急性腦梗死的研究進(jìn)展

馬巖， 劉艷杰

（1. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2018 級(jí)碩士研究生， 遼寧 沈陽(yáng)110034； 2. 沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

急性腦梗死， 又稱(chēng)為急性缺血性腦卒中， 是指由于各種原因?qū)е碌哪X部血液供應(yīng)障礙， 從而導(dǎo)致腦組織局部缺血缺氧， 造成不可逆性損傷，引起一系列神經(jīng)功能缺損的一類(lèi)臨床綜合征［1］。腦卒中具有高發(fā)病率、 高致殘率的特點(diǎn)， 我國(guó)目前每年的新發(fā)腦卒中患者約有240 萬(wàn)人， 其中腦梗死占60～80%， 75%的腦梗死患者因受到殘疾影響而降低了就業(yè)能力［2－3］。 約2／3 的缺血性腦卒中的病因可分為三類(lèi)： 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、 脂質(zhì)透明變性（一種小血管疾病） 以及心源性栓塞［4］。 AS 是腦梗死的最常見(jiàn)病因。

AS 的發(fā)生發(fā)展都有炎癥因子的參與， 炎癥的發(fā)展和炎癥抵抗機(jī)制的平衡決定了疾病的最終結(jié)果［5］。 已有研究表明高敏C 反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子α （TNF－α）、 白介素6 （IL－6） 等炎癥因子與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2］。 近年來(lái)， 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 （lipoprotein associated phospholipase A2， Lp－PLA2） 作為一種新型炎癥因子， 因其與傳統(tǒng)的炎癥因子相比不僅能反映斑塊的穩(wěn)定性， 并且在冠心病、 代謝綜合征等疾病中也具有指導(dǎo)意義而受到廣泛關(guān)注［6］。

1 Lp-PLA2 的生理及生化

Lp－PLA2， 又稱(chēng)為血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah）， 是磷脂酶A2 （PLA2） 超家族的成員， 分子量為45 400， 具有非Ca2＋依賴(lài) 性［7］。Lp－PLA2主要由T 淋巴細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞、 肥大細(xì)胞等合成分泌， 主要是以與脂蛋白結(jié)合的方式存在于血漿中， 其中67%與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合， 可以特異性水解LDL 上的乙?；鶑亩a(chǎn)生溶血卵磷脂 （lysoPC） 和氧化游離脂肪酸（NEFA）［6－7］。 lysoPC 和NEFA 通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子及細(xì)胞因子， 使單核細(xì)胞向內(nèi)皮下聚集，單核細(xì)胞繼而激活為巨噬細(xì)胞， 巨噬細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）， 最終凋亡成為泡沫細(xì)胞， 形成粥樣斑塊， 而動(dòng)脈粥樣斑塊下的炎癥細(xì)胞又繼續(xù)產(chǎn)生Lp－PLA2， Lp－PLA2 活性進(jìn)一步升高， 進(jìn)一步促進(jìn)AS 的形成， 形成了一個(gè)正反饋機(jī)制［8－10］。

但是目前對(duì)于Lp－PLA2 是否與其他類(lèi)型脂蛋白結(jié)合及結(jié)合后對(duì)AS 發(fā)生發(fā)展的影響尚未得到準(zhǔn)確的結(jié)論并缺乏權(quán)威性研究。 因此， Lp－PLA2 在人體中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

2 Lp-PLA2 的影響因素

Lp－PLA2 是在AS 斑塊中發(fā)現(xiàn)的一種酶， 目前正在進(jìn)行大規(guī)模的血管性疾?、笃谂R床試驗(yàn)研究［11］。 有系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)， 男性L(fǎng)p－PLA2 的水平和活性比女性高約10%， 高加索人比非裔美國(guó)人或西班牙裔高15%； Lp－PLA2 與2 型糖尿病、全身炎癥指標(biāo)（CRP、 纖維蛋白原） 及體重指數(shù)均無(wú)明顯相關(guān)性； Lp－PLA2 水平和活性與LDL－C和載脂蛋白B 水平呈正相關(guān)， 與HDL－C 呈負(fù)相關(guān)。 由此可見(jiàn)， Lp－PLA2 受多種因素的影響， 應(yīng)該根據(jù)性別、 人種等進(jìn)行危險(xiǎn)分層［11］。

3 Lp-PLA2 與AS 的臨床研究

最早開(kāi)始的Lp－PLA2 與AS 的研究主要集中于心血管病， 隨著動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫技術(shù)的發(fā)展， 逐漸有研究表明Lp－PLA2 與動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)［12］。 日本的一項(xiàng)橫斷面研究將929 名40 ～79歲未服用他汀類(lèi)藥物的男性分為40 ～49 歲組及50～79 歲組， 分析發(fā)現(xiàn)， 50 ～79 歲男性L(fǎng)p－PLA2 活性與內(nèi)膜中層厚度（P＝0.013） 和斑塊指數(shù)（P＝0.008） 呈顯著正相關(guān)， 而與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)；該相關(guān)性并未在40 ～49 歲組發(fā)現(xiàn)， 而孟德?tīng)栯S機(jī)試驗(yàn)不支持Lp－PLA2 是亞臨床AS 的致病因素［13］。然而， 早在2014 年就有研究表明血漿Lp－PLA2 水平在男性中與亞臨床AS 的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，是AS 的的重要危險(xiǎn)因素［14］。 馮文清等［15］的關(guān)于Lp－PLA2 與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊組Lp－PLA2 水平高于穩(wěn)定斑塊組（P＜0.01）， 不穩(wěn)定斑塊組TC、 LDL－C、 TG 水平均高于穩(wěn)定型斑塊組（P＝0.0089）； Lp－PLA2 水平預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性的ROC 曲線(xiàn)下面積為0.936 （P＜0.05）， 其臨界值為56.75 μg／L 時(shí)， 靈敏度為76.5%， 特異度為83.7%， 表明Lp－PLA2 是頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 同時(shí)可以預(yù)測(cè)斑塊的穩(wěn)定性。 多個(gè)研究均表明， 血漿Lp－PLA2 水平與頸動(dòng)脈斑塊的形成及穩(wěn)定性有關(guān)， 但其與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系還不明確。

4 Lp-PLA2 與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的臨床研究

4.1 Lp－LPA2 與腦梗死的發(fā)生與診斷 腦梗死是卒中最常見(jiàn)的類(lèi)型， 而AS 又是引起腦梗死的最常見(jiàn)病因。 已有研究表明Lp－PLA2 是冠心病的一個(gè)預(yù)測(cè)因子， 關(guān)于腦梗死的臨床研究也在逐步加深。有研究表明血清Lp－PLA2 水平是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 并且血清Lp－PLA2 水平在老年腦梗死患者病程早期即可升高［16－17］。 然而在2014 年發(fā)布的曼哈頓研究隨訪(fǎng)11 年后發(fā)現(xiàn)， 血清Lp－PLA2 水平與腦梗死無(wú)明顯相關(guān)性［18］。 夏文翠等［8］的Meta 分析結(jié)果顯示， Lp－PLA2 水平與腦梗死的發(fā)生的關(guān)系尚不明確。 而崇英之等［19］的Lp－PLA2水平與急性腦梗死的Meta 分析則表明，Lp－PLA2 是急性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Tai 等［20］納入的100 例患者中缺血性58 例（腦梗死30 例， TIA 28 例）， 不明原因10 例， 非缺血性28 例， 缺血性患者與非缺血性患者Lp－PLA2水平中位數(shù)分別為202 ng／ml （IQR＝171.6， 226.1） 和192 ng／ml （167.8， 230）， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 不支持血清Lp－PLA2 水平與急性腦梗死的早期診斷有關(guān)。 但是也有研究表明，Lp－PLA2 與ox－LDL、 同型半胱氨酸（HCY） 等炎性因子聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性腦梗死的發(fā)生具有較高的敏感性和特異性［21］。 由此可見(jiàn)， Lp－PLA2 與急性腦梗死的發(fā)生及診斷的關(guān)系并不明確。

4.2 Lp －PLA2 與腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系Lp－PLA2水平與腦梗死風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系首次在鹿特丹研究中得到證實(shí)： Lp－PLA2 水平在最高四分位數(shù)的個(gè)體患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是處于最低四分位數(shù)的個(gè)體的2 倍［3］。 繼而進(jìn)一步研究Lp－PLA2 水平與腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系。 有研究表明， 與正常對(duì)照組比較， 動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血清Lp－PLA2 （138.1±116.8 vs 19.0±58.0，P＜0.01）升高， Lp－PLA2 水平與腦缺血的體積成正比，Lp－PLA2水平越高， 腦缺血體積越大［22］。 高曉紅等［23］的研究表明， Lp－PLA2 水平與腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)。

Zhou 等［24］研究發(fā)現(xiàn)， Lp－PLA2 水平與患者入院時(shí)NIHSS 評(píng)分具有相關(guān)性 （r＝0.268，P＜0.001）， Logistic 回歸分析顯示Lp－PLA2 分級(jí)（OR＝2.37， 95%CI： 1.44 ～3.90，P＜0.001） 和每100 ng／ml 水平（OR＝1.69， 95%CI： 1.35 ～2.11，P＜0.001） 均與嚴(yán)重腦梗死獨(dú)立相關(guān)， Lp－PLA2 水平與腦梗死患者入院時(shí)的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)， 提示Lp－PLA2 對(duì)嚴(yán)重腦梗死有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。 目前對(duì)于Lp－PLA2 與腦梗死嚴(yán)重程度的關(guān)系研究大多數(shù)集中在定性研究， 并且對(duì)腦梗死的嚴(yán)重程度的評(píng)估缺乏一個(gè)國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)，還需進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)化。

4.3 Lp－PLA2 與腦梗死的復(fù)發(fā)及預(yù)后 腦梗死是一個(gè)高復(fù)發(fā)率的疾病， 研究腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床具有重要意義。 有研究發(fā)現(xiàn)， 急性腦梗死患者Lp－PLA2 水平顯著高于對(duì)照組， 急性腦梗死復(fù)發(fā)患者的Lp－PLA2 水平顯著高于非復(fù)發(fā)患者， 大動(dòng)脈粥樣硬化患者的Lp－PLA2 水平明顯高于對(duì)照組， 而小血管阻塞組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 血清Lp－PLA2 水平與90 天mRS 評(píng)分成正比， 表明血清Lp－PLA2 水平可能是急性腦梗死發(fā)生和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子， 在一定程度上可以評(píng)估腦梗死患者的預(yù)后［25－26］。 在一項(xiàng)關(guān)于TIA 及輕度卒中的研究中發(fā)現(xiàn)， 急性期Lp－PLA2 水平升高與短期復(fù)發(fā)性血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［27］。 趙艷霞等［28］研究發(fā)現(xiàn)， 腦梗死組血清Lp－PLA2 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）， 其中復(fù)發(fā)腦梗死患者血清Lp－PLA2 水平高于初發(fā)組（P＜0.05）， 因此血清Lp－PLA2 水平可能是急性腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。

研究發(fā)現(xiàn)， 血清Lp－PLA2 水平與腦梗死后血管再通存在相關(guān)性。 Delgado 等［29］的Lp－PLA2 在急性腦梗死發(fā)病中的時(shí)間分布及預(yù)后價(jià)值的研究中發(fā)現(xiàn)， 血清Lp－PLA2 水平的顯著變化發(fā)生在腦梗死發(fā)病后的早期， Lp－PLA2 水平與靜脈t－PA 治療腦梗死后早期動(dòng)脈再通具有相關(guān)性， 未完全再通患者血清中Lp－PLA2 水平及活性均較完全再通者高。 但血清Lp－PLA2 水平與急性腦梗死的復(fù)發(fā)及預(yù)后的研究證據(jù)仍不充分， 需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步明確。

5 小結(jié)與展望

隨著對(duì)Lp－PLA2 研究的深入， 有很多問(wèn)題需要解決。 首先， 血漿Lp－PLA2 的檢測(cè)是一個(gè)重要問(wèn)題， 已有研究表明， Lp－PLA2 活性的檢測(cè)在評(píng)價(jià)循環(huán)Lp－PLA2 總水平上具有較高的準(zhǔn)確性［30］。但仍然缺少準(zhǔn)確的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)， 這在很大程度上限制了Lp－PLA2 的進(jìn)一步研究。 除此之外， 關(guān)于Lp－PLA2的作用機(jī)制尚不明確， 其和AS 的關(guān)系及其作用還有待明確。 對(duì)于Lp－PLA2 的研究仍需進(jìn)行大樣本、 前瞻性的研究來(lái)支持Lp－PLA2 的作用和應(yīng)用。