來曲唑用于多囊卵巢綜合征治療的研究進展

齊瑤， 馬薇*， 劉穎燕， 安金蘭， 陳多珍， 李璐希

（1. 西北民族大學醫(yī)學部， 甘肅 蘭州730000； 2. 甘肅省第二人民醫(yī)院婦產科； 3. 河北醫(yī)科大學臨床學院）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS） 是育齡女性常見的生殖內分泌疾病， 以排卵功能紊亂或喪失為特點， 導致女性不孕； 該病其他癥狀也可表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、 多毛、 痤瘡、 肥胖、 胰島素抵抗及發(fā)生卵巢過度反應［1］。因此如何能夠安全有效地對此類患者實施促排卵治療， 成為生殖科醫(yī)生所面臨的一個難題。 來曲唑（Letrozole， LE） 通過抑制芳香化酶和降低雌激素水平來消除對腫瘤生長的刺激， 最初于1997年獲得批準用于絕經(jīng)后乳腺癌的治療［2］。 研究表明， LE 也可以抑制下丘腦－垂體－卵巢軸的負反饋作用， 促進內源性促性腺激素的分泌， 進而有效地促進排卵， 應用于PCOS 取得良好臨床效果［3］。在用藥后育齡女性子宮內膜生長程度、 優(yōu)勢卵泡發(fā)育、 排卵及單妊娠率等方面均有所改善， 使得LE 較克羅米芬更受臨床醫(yī)生的青睞。 本文將就PCOS的發(fā)病機制、 LE 治療PCOS 的藥效學效應以及聯(lián)合治療的優(yōu)點進行綜述。

1 PCOS 的發(fā)病機制

1.1 腸道菌群失調在PCOS 代謝異常中的作用PCOS 是多病因的婦科內分泌代謝異常疾病， 影響育齡期女性正常受孕。 研究表明， 人體內存在著多功能、 多結構、 多數(shù)量的腸道菌群， 同時人體新陳代謝過程中不能脫離腸道菌群［4］。 如果腸道菌群失調， 很可能會引起人體代謝功能的紊亂。近年來， 腸道菌群失調在影響PCOS 方面成為了新的研究方向［5］。

1.1.1 腸道菌群失調降低血清中胰島素受體活性

腸道菌群失調可能誘發(fā)胰島素抵抗， 導致體內物質能量代謝失衡、 激活體內慢性炎癥系統(tǒng)及免疫應答系統(tǒng)影響胰島素受體敏感性， 但確切機制尚未明 確［6］。 Tremellen 等［7］發(fā) 現(xiàn)， 腸 道 菌 群 與PCOS的相關性體現(xiàn)在腸道菌群失調可導致腸黏膜通透性增高， 腸道絨毛破壞及腸炎的發(fā)生率增加，支鏈氨基酸進入體內循環(huán)， 激活體內免疫系統(tǒng)及炎癥介質系統(tǒng)， 使胰島素受體敏感度降低， 體內胰島素水平增加， 胰島素與雄激素產生正反饋作用， 使雄激素含量進一步升高， 干擾卵巢正常排卵， 從而臨床癥狀表現(xiàn)為稀發(fā)排卵甚至不排卵。Barrea 等［8］認為PCOS 病理生理改變的四大關鍵因素分別為攝入過量的碳水化合物、 雄激素分泌過多、 高胰島素血癥及炎癥。 定植在人體消化道內的腸道菌群大致可分為3 類， 包括益生菌、 中性菌和有害菌。 其中益生菌包括乳酸桿菌和雙歧桿菌等。 白愛平［9］的研究顯示益生菌可有效預防結腸炎的發(fā)生， 說明益生菌可使得腸內上皮細胞免受大腸桿菌的侵襲， 減輕炎癥反應。 Amar 等［10］實驗顯示， 正常小鼠經(jīng)過誘導后建立糖尿病初期模型， 發(fā)現(xiàn)腸內黏附的革蘭陰性菌明顯增多， 后經(jīng)過腸內免疫細胞的吞噬作用入血， 釋放炎癥因子；經(jīng)過雙歧桿菌的治療， 腸內大腸桿菌的數(shù)量減少，使腸道菌群處于平衡狀態(tài)， 減少了脂多糖入血，炎癥因子釋放減少， 最終改善宿主葡萄糖的耐受性， 提高小鼠的胰島素敏感性， 起到改善胰島素抵抗作用。 因此可以推斷， 平衡膳食使腸道菌群處于動態(tài)平衡， 可提高血清中胰島素受體活性，改善患者月經(jīng)失調與不孕的癥狀， 為PCOS 患者生殖健康問題的解決提供了新思路。

1.1.2 腸道菌群失調可引起高雄激素血癥 PCOS最常見的臨床癥狀之一是雄激素分泌過多。 Markle等［11］研究發(fā)現(xiàn)， 將成年雄性小鼠的腸道菌群移植到未成年雌性小鼠腸道后， 雌性小鼠體內睪酮含量明顯高于未移植前， 這說明小鼠體內菌群失調后， 其雄激素水平也隨之發(fā)生明顯變化。 雄激素分泌過多導致卵巢基質增生， 被膜增厚， 卵泡閉鎖進程加快， 促使睪酮在外周組織中轉化為雙氫睪酮， 使女性多表現(xiàn)為多毛和痤瘡； 誘發(fā)性腺軸激素分泌紊亂， 導致卵泡生長發(fā)育及排卵異常［12］。Torres 等［13］對收集到的73 例PCOS 患者進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)， PCOS 患者體內的腸道菌群較正常排卵女性的菌群種類呈現(xiàn)簡單化趨勢， 且這種趨勢越明顯， 患者體內雄激素水平則越高。

1.2 遺傳因素與PCOS 的關系 研究發(fā)現(xiàn)， 與PCOS相關的遺傳基因主要有以下3 個方面： （1）與代謝相關的基因。 PCOS 與肥胖及2 型糖尿病關系密切， 所以與之相關的胰島素基因、 胰島素受體、 胰島素樣生長因子都有可能是PCOS 的發(fā)病基因［14］。 （2） 目前實驗已證實炎癥細胞因子相關基因與PCOS 發(fā)病有關。 如C 反應蛋白、 腫瘤壞死因子、 白細胞介素6、 白細胞介素8［15］。 （3） 參與生物合成與性激素合成相關基因。 如雄激素及雄激素受體、 卵泡刺激素、 黃體生成素等。

1.3 生活模式與PCOS 的關系 個體的膳食結構、作息規(guī)律、 生活方式以及精神、 情緒在PCOS 的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［16－17］。 鐘興民等［18］研究表明，PCOS 合并肥胖的患者與高雄激素血癥、 高胰島素血癥呈明顯相關性， 表明肥胖是PCOS 的發(fā)病因素之一。 此外， PCOS 患者情緒要比非PCOS 患者情緒低落， 進而會影響日常生活行為， 影響性腺軸生理功能， 導致內分泌失調， 加重PCOS 狀態(tài)［17］。

2 LE 治療PCOS 不孕癥的藥效學作用

克羅米芬是既往臨床首選的促排卵藥物， 但在用藥后， 患者出現(xiàn)子宮內膜生長受到抑制、 宮頸黏液分泌量增加、 質量差， 對精子進入宮腔造成不良影響及多胎妊娠率增加等并發(fā)癥［19］。 因LE治療后避免患者出現(xiàn)了克羅米芬的弊端， 被廣泛應用于臨床PCOS 的促排卵治療。 體內外藥效學研究表明， LE 通過抑制芳香化酶活性， 能夠干預雄激素與雌激素的轉化過程， 弱化雌激素對性腺軸的負反饋作用， 進而促使垂體促性腺激素分泌增多， 促進卵泡的生長發(fā)育［20］， 治療指數(shù)相對較高。臨床研究表明， LE 具有不對人體臟器產生毒副作用， 不影響宮腔形態(tài)， 促進內膜增厚， 耐受性強，藥理作用明顯， 適宜受精卵著床等優(yōu)勢， 獲得了臨床醫(yī)生的青睞。

3 不同劑量LE 促排卵效果的比較

目前臨床中對于LE 促排卵的最適劑量仍不一致， 推薦用于治療PCOS 的LE 最常用的劑量為2.5～7.5 mg。 研究指出， 5.0 mg／d×5 d 的LE 相比2.5 mg／d×5 d 促排卵效果及卵泡發(fā)育程度優(yōu)勢明顯［21］。 而5.0 mg／d×5 d 與7.5 mg／d×5 d 的LE在HCG 日內膜厚度、 排卵率及妊娠率方面差異無統(tǒng)計學意義［22］。 所以臨床更傾向于LE 5.0 mg／d×5 d 劑量可發(fā)展出更多優(yōu)勢卵泡， 加速卵泡成熟，在促排卵成熟方面效果顯著。

4 LE 的聯(lián)合治療

4.1 LE 聯(lián)合二甲雙胍 二甲雙胍因其能夠增加胰島素受體敏感性， 所以是治療糖尿病的明星藥物。 有研究指出， 二甲雙胍用于治療PCOS 也是因為其上述特殊性質， 增加胰島素受體敏感性， 加速體內對葡萄糖的利用， 糾正人體代謝失調、 高激素狀態(tài)及建立正常月經(jīng)周期， 減少卵巢排卵的干擾因素， 增加卵巢對LE 的反應， 進而使得排卵、 妊娠率比單一使用LE 得到明顯提高［23］。 孫林等［24］研究發(fā)現(xiàn)， 體內氧化與抗氧化機制失衡會導致氧化應激反應， 直接影響女性卵泡發(fā)育， 造成發(fā)育不全、 排卵障礙甚至不排卵。 LE 聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS， 可顯著改善患者T 細胞亞群結構， 緩解體內氧化應激反應的敏感程度， 使得PCOS患者的臨床癥狀得以改善。 此外， 華彩紅等［25］研究顯示， LE 聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS 在患者體重減輕方面具有明顯優(yōu)勢。 基于以上患者用藥后安全系數(shù)高， 副作用少， LE 聯(lián)合二甲雙胍廣泛應用于PCOS 的治療。

4.2 LE 聯(lián)合針刺 中醫(yī)針灸作為非藥物治療手段， 具有刺激腧穴、 調節(jié)經(jīng)絡、 扶正祛邪、 調節(jié)陰陽的作用［26］。 從近幾年文獻分析中可獲知， 針灸療法對于治療PCOS 使用頻率較高。 臨床常用于治療女性排卵障礙的穴位包括： 三陰交、 關元、中極、 子宮穴［27］。 針刺這些穴位可以激發(fā)人體防御系統(tǒng)， 疏通機體阻塞部分。 針刺時可以刺激神經(jīng)內分泌功能的正負反饋功能， 激活多巴胺系統(tǒng)及轉化生長因子的表達， 調節(jié)性腺軸， 改善卵巢自身環(huán)境， 促進優(yōu)勢卵泡的發(fā)育， 調控顆粒細胞的增殖分化， 協(xié)同LE 促排卵作用， 提高單排卵率［28－29］。 中醫(yī)針灸對于LE 單一用藥所致的不良反應具有調節(jié)作用［30］。

4.3 LE 聯(lián)合腹腔鏡卵巢打孔術 近年來， 微創(chuàng)技術不斷成熟， 腹腔鏡卵巢打孔術多應用于PCOS患者的治療。 其治療實質為用單級電鉤電凝卵巢組織， 引流卵巢中的雄激素， 降低其濃度， 同時雌激素含量相應減少， 弱化雌激素對性腺軸的正反饋作用， 降低血清中黃體生成素的濃度， 最終改善高雄激素血癥對卵巢的抑制作用［31－32］。 此外，也有研究認為， 通過電凝打孔手段， 緩解卵巢局部組織張力， 增加卵巢組織血供， 使卵巢功能得到恢復， 促進排卵［33］。 張慶芳［34］的研究顯示， 單純采用腹腔鏡打孔術后排卵率為75.0%， 妊娠率為58.3%， 而LE 聯(lián)合腹腔鏡打孔術的排卵率為86.1%， 妊娠率達72.2% 。 顧玉榮［35］研究發(fā)現(xiàn)，對照組的LE 與試驗組的腹腔鏡打孔術后聯(lián)合用LE 的療效進行對比， 結果顯示， 試驗組的促黃體生成素、 卵泡刺激素、 子宮內膜厚度及卵巢大小等均優(yōu)于對照組， 治療有效率也顯著高于對照組。由此可見， LE 聯(lián)合腹腔鏡打孔術的排卵率及妊娠率明顯高于單一使用腹腔鏡打孔術。

綜上所述， PCOS 機制的探索及有效治療是任重道遠的研究。 腸道菌群作為人體的第二大基因組， 不僅參與內環(huán)境穩(wěn)態(tài)， 而且對PCOS 的治療也至關重要。 隨著對PCOS 認識的不斷提高， 腸道菌群在PCOS 中發(fā)揮的作用也會一步一步被揭示， 為臨床治療提供新手段。 此外LE 的聯(lián)合治療能有效增加胰島素受體敏感性、 改善高雄激素血癥， 提高排卵率及妊娠率。 PCOS 患者樹立積極樂觀的生活態(tài)度也能夠發(fā)揮積極作用。