重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的研究進展

郭錦梅 張楊 黃國志

摘要：腦卒中是一個全球性的健康問題，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點。卒中后抑郁在腦卒中患者的發(fā)生率超過三成，成為制約腦卒中患者康復(fù)速度的重要因素。而目前臨床上對于腦卒中后抑郁最常用的藥物治療由于其一系列的副作用而難于取得患者的依從。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激因其副作用少、安全、有效等特點越來越多的應(yīng)用于腦卒中后抑郁患者的臨床治療。本文就重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的機制、特點及臨床應(yīng)用等作簡要闡述。

關(guān)鍵詞：腦卒中 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 卒中后抑郁 康復(fù) 綜述

【中圖分類號】R749.1 ??【文獻標(biāo)識碼】A ??【文章編號】1673-9026（2020）06-223-03

隨著人口老齡化的不斷加劇，卒中已上升為目前世界上排名第二位的致死病因，據(jù)報道，僅2015年，全球就有約632.6萬人死于腦卒中[1]。腦卒中以其高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高致死率，威脅著人們的健康和生命。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指卒中發(fā)生后，表現(xiàn)出一系列卒中癥狀以外的以興趣缺失、情緒低落為主要表現(xiàn)的情感障礙綜合征，且常并發(fā)軀體癥狀[2]。卒中后抑郁在腦卒中患者的發(fā)生率超過30% [3]，嚴(yán)重減慢了腦卒中患者的康復(fù)速度[4]，增加卒中復(fù)發(fā)及死亡率甚至自殺的風(fēng)險[5]。目前抗抑郁藥是臨床上腦卒中后抑郁患者的首選治療方法，但藥物治療往往副作用多，療程長，且有研究[6]顯示，對于約有30%患者，尤其是重癥腦卒中后抑郁患者，抗抑郁藥治療無效。而近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性、安全、有效物理治療手段，被廣泛用于腦卒中后抑郁患者的臨床治療。

1 卒中后抑郁的治療

目前，臨床上對于腦卒中后抑郁患者的治療主要有抗抑郁藥物的使用、心理治療以及物理治療等。腦卒中后抑郁患者的藥物治療有特異性5一HT受體拮抗劑、單氨氧化酶抑制劑、三環(huán)、四環(huán)類抗抑郁劑、選擇性5一HT再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能、中藥等，但抗抑郁藥一般副作用多并且療程長，且有相當(dāng)部分患者對藥物治療不敏感[6]，從而導(dǎo)致患者的依從性不高。腦卒中后抑郁患者心理治療雖一般無不良反應(yīng)，卻需要治療師與患者首先建立一個相互信任的關(guān)系，故而常常需要很長時間才能有可觀起效。物理治療主要指重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)，經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)可應(yīng)用于重癥卒中后抑郁患者，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激則常用于輕、中度及難治性卒中后抑郁患者。

2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在卒中后抑郁患者康復(fù)中的應(yīng)用

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是通過脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變大腦細(xì)胞的膜電位，局部產(chǎn)生微小感應(yīng)電流，改變腦內(nèi)神經(jīng)電活動和代謝，產(chǎn)生相關(guān)的生理效應(yīng)，從而起到治療作用的磁刺激技術(shù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是重復(fù)刺激某一特定皮質(zhì)部位的過程。Barker等[7]于1985年首次提出了經(jīng)顱磁刺激的概念，并將之用于運動誘發(fā)電位的檢測，近30年來，經(jīng)顱磁刺激的研究和應(yīng)用都取得了長足發(fā)展，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在腦卒中患者尤其是卒中后抑郁患者的康復(fù)中發(fā)揮了不可替代的作用。美國、加拿大、以色列、新西蘭都已批準(zhǔn)通過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于抑郁癥的治療，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以改善腦卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，對抑郁癥急性期、急性期應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療有效患者的維持治療、先前重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療有效復(fù)發(fā)患者均具有明確療效，必要時，卒中后抑郁患者的治療方案可以聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和抗抑郁藥物[8]。朱寧等[9]一項針對68名腦卒中后出現(xiàn)抑郁癥患者的臨床研究表明，相比于單獨使用抗抑郁藥，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與鹽酸帕羅西汀的聯(lián)合使用對患者抑郁癥狀的緩解就有更加明顯的作用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對卒中后抑郁患者的治療還可以與其他物理治療或中醫(yī)治療聯(lián)合使用。范真真等[10]研究報道，對于腦卒中后抑郁患者的康復(fù)，高壓氧治療聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法比單獨使用高壓氧可以更明顯的減輕患者的抑郁程度，促進患者日常生活能力的提高。中醫(yī)治療如針刺療法聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，亦較針刺治療的單獨使用可以更好地改善卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，促進患者的康復(fù)[11]。

2.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善卒中后抑郁的機制

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以有效改善卒中后抑郁，其可能的作用機制有以下幾個方面：

2.1.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的濃度

BDNF是神經(jīng)元生長、分化和存活所必須的一種蛋白質(zhì)分子。BDNF可抑制神經(jīng)元的凋亡，刺激神經(jīng)發(fā)生，從而保護卒中患者缺血神經(jīng)元組織，提高生存率[12]。李等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者的抑郁程度與血清BDNF呈高度負(fù)相關(guān)。低水平的BDNF可導(dǎo)致情緒失調(diào)和海馬功能喪失。研究[14]表明，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可增強BDNF表達水平，增加海馬細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化，改善卒中后抑郁患者抑郁癥狀。

2.1.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以增加腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生

成人神經(jīng)發(fā)生是從神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程，在突觸可塑性、記憶和情緒調(diào)節(jié)中起重要作用。有研究表明成人海馬神經(jīng)發(fā)生與抗抑郁作用的產(chǎn)生具有高度相關(guān)性[15]，而腦卒中發(fā)生后抗抑郁藥物的應(yīng)用，可增加神經(jīng)發(fā)生[16]，可見卒中后抑郁的發(fā)生可能與神經(jīng)發(fā)生障礙有關(guān)。不同頻率和不同強度的經(jīng)顱磁刺激可以直接增加或減少大腦皮層區(qū)域的興奮性，從而促進受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能重建，修復(fù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)[17]。此外，有研究[18]報道，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有助于神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化和遷移，并抑制其凋亡。

2.1.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)生化作用

腦卒中發(fā)生后，患者大腦神經(jīng)細(xì)胞缺氧缺血導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、壞死，5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的減少，造成神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，卒中后抑郁的發(fā)生可能與此過程相關(guān)。Bryer等[19]發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者的腦脊液中5-羥基吲哚乙酸濃度明顯降低，表明5-羥色胺能機制可能介導(dǎo)腦卒中患者卒中后抑郁的發(fā)生。研究[20]表明，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以提高卒中后抑郁患者5-羥色胺水平。Kulishova等亦發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用于運動皮層會增加紋狀體中的多巴胺[21]。

2.1.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以促進腦內(nèi)葡萄糖攝取代謝

腦卒中發(fā)生后，葡萄糖代謝在缺血半球中減少，這種減少在卒中后抑郁患者中更甚。Gao等[22]在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可增加大鼠皮層和紋狀體的葡萄糖攝取量，并且在實驗中，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激干預(yù)組中Caspase3陽性細(xì)胞數(shù)明顯減少，Bcl-2/Bax比值亦較高，表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療增加了缺血性腦中的葡萄糖代謝并抑制了細(xì)胞凋亡。

2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的優(yōu)勢

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種比較安全、有效的康復(fù)治療手段。與藥物治療相比，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激具有副作用小、起效快的特點，且長期治療不易成癮。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁不伴有常規(guī)抗抑郁藥物治療嗜睡、口干、性功能異常、體重增加、惡心等副作用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以在門診治療，治療時，患者無需經(jīng)過鎮(zhèn)靜麻醉，長期費用較低。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對患者認(rèn)知功能無影響。其他物理治療相比（如電休克治療），具重復(fù)經(jīng)顱磁刺激有更高的安全性，由于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性治療手段，治療時無痛感，患者可以獲得更好的治療體驗。

2.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療不良反應(yīng)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法具有較高的安全性，只有極少數(shù)腦卒中后抑郁患者應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療會出現(xiàn)耳鳴、癲癇、刺激部位不適、頭痛等不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)一般與患者自身的情緒和治療操作不規(guī)范有關(guān)，且一般為一過性反應(yīng)，停止重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后這些癥狀很快消失[23]。

小結(jié)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是安全、有效、無創(chuàng)的治療手段，在卒中后抑郁患者的康復(fù)治療中具有明確優(yōu)勢及確切療效，值得臨床推廣應(yīng)用。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁患者的具體作用機制還不完全明確，治療過程中的具體參數(shù)設(shè)置也需要進一步的探索研究。

參考文獻：

[1]GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global， regional， and national life expectancy， all-cause mortality， and cause-specific mortality for 249 causes of death， 1980-2015： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J]. Lancet，2016，388： 1459-1544.

[2]王少石，周新雨，朱春燕.卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識[J].中國卒中雜志，2016， 1（8）.

[3]Hackett ML， Pickles K. Part I： frequency of depression after stroke： an updated systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Int J Stroke，2014，9：1017-1025.

[4]Matsuzaki S， Hashimoto M， Yuki S， et al. The relationship between post-stroke depression and physical recovery[J]. Journal of Affective Disorders，2015，176：56-60.

[5]Vahid-Ansari F ，Lagace DC ，Albert P R .Persistent post-stroke depression in mice following unilateral medial prefrontal cortical stroke[J]. Translational Psychiatry，2016，6（8）：e863.

[6]Vanderwerker CJ， Ross RE， Stimpson KH， et al. Combining therapeutic approaches： rTMS and aerobic exercise in post-stroke depression： a case series. Top Stroke Rehabil，2018，25（1）：61-67.

[7]Baker A. Non-invasive magnetic stimulation of the human motor cortex[J]. Lancet，1985，2.

[8]李達，許毅，安建雄. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療專家共識[J]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志， 2018， 007（001）：4-9.

[9]朱寧，趙偉麗，朱洪山，等. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鹽酸帕羅西汀對卒中后抑郁癥患者治療效果觀察[J]. 安徽醫(yī)藥，2018，22（12）：2431-2434.

[10]譚輝，張文毅，朱蘭. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合體針治療卒中后抑郁的臨床對照試驗[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（電子版），2018，18（96）：9-11.

[11]范真真，李敏，謝倩，等. 高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合高壓氧治療腦卒中后抑郁效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2019（16）.

[12]Ling S，Davies H，Li W，et al. Systematic hypothesis for post-stroke depression caused inflammation and neurotransmission and resultant on possible treatments[J]. Neuro Endocrinology Letters，2014，35（2）：104.

[13]李玉雄，郭子運，張雄新.腦卒中后抑郁患者的炎性因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平變化及相關(guān)性分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2018，30（12）：101-104.

[14]蘇牟瀟，段勁峰，陳忠倫，等.顱磁刺激對卒中后抑郁患者細(xì)胞因子的影響研究[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（B03）：1184-1185.

[15]Jun H， Mohammed Q H S， Rigby M J， et al. Functional role of adult hippocampal neurogenesis as a therapeutic strategy for mental disorders.[J].Neural Plasticity，2012，2012（1）：854285.

[16]Apple D M， Fonseca R S， Kokovay E. The Role of Adult Neurogenesis in Psychiatric and Cognitive Disorders.[J].Brain Research，2017，1655：270-276.

[17]Mónica Ambriz-Tututi，Violeta Sánchez-González， René Drucker-Colín. Transcranial magnetic stimulation reduces nociceptive threshold in rats[J]. Journal of Neuroence Research，2012，90（5）：1085-1095.

[18]Mengchu C，Hongfei G，Hengli Z，et al. Electromagnetic Fields for the Regulation of Neural Stem Cells[J]. Stem Cells International，2017，（2017-8-28），2017，2017：1-16.

[19]Bryer JB， Starkstein SE， Votypka V， et al. Reduction of CSF monoamine metabolites in poststroke depression：a preliminary report[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，1992，4：440-442.

[20]張建萍，王鈺.高頻經(jīng)顱磁刺激輔助治療卒中后抑郁的療效及對5-羥色胺水平的影響[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2019，14（12）：645-646.

[21]Kulishova T V ， Shinkorenko O V . [The effectiveness of early rehabilitation of the patients presenting with ischemic stroke].[J]. Voprosy Kurortologii Fizioterapii I Lechebno Fizichesko Kultury， 2014（6）：9.

[22]Gao F ， Wang S ， Guo Y ， et al. Protective effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in a rat model of transient cerebral ischaemia： a microPET study.[J]. European Journal of Nuclear Medicine & Molecular Imaging， 2010， 37（5）：954.

[23]Maizey L， Allen CPG， Dervinis M， et al. Comparative incidence rates of mild adverse effects to transcranial magnetic stimulation[J]. Clinical Neurophysiology， 2013， 124（3）：536-544.